TP 2 - PeriNAA

(Patho-)Metabolismus von N-Acetylaspartat

Die Canavan-Krankheit (CD) ist eine angeborene Stoffwechselerkrankung, die aufgrund einer Defizienz des Enzyms Aspartoacylase zu einer pathologischen Anreicherung von N-Acetylaspartat im Gehirn führt. Damit einher gehen schwerste Entwicklungsstörungen, umfassende Behinderungen und eine kurze Lebenserwartung. Bis heute sind die genauen Krankheitsmechanismen nur wenig verstanden und die Krankheit gilt als unheilbar. Ein Grund für fehlende Therapien ist unter anderem, dass die funktionale Rolle von N-Acetylaspartat im Stoffwechsel weitestgehend unbekannt ist. Lange ist man davon ausgegangen, dass N-Acetylaspartat spezifisch für das Gehirn ist. Es mehren sich jedoch die Hinweise, dass der N-Acetylaspartat Stoffwechsel auch in peripheren Organen eine wichtige Rolle einnimmt, so zum Beispiel im Fettgewebe, in Immunzellen und in Lungen- und Prostatakrebszellen. Kürzlich konnten wir zum Beispiel zeigen, dass N-Acetylaspartat eine wichtige Rolle in der Proliferation von Krebszellen spielt. Da Krebszellen normalerweise evolutionär konservierte Mechanismen zweckentfremden, gehen wir davon aus, dass die grundlegende Funktion von N-Acetylaspartat im Krebsstoffwechsel ähnlich der Rolle im Gehirn ist. Aus diesem Grund zielt dieses Teilprojekt zunächst darauf ab die funktionale Rolle von N-Acetylaspartat im Krebsstoffwechsel zu verstehen und diese dann schrittweise auf Canavan-Mausmodelle und schlussendlich auf Canavan-Patienten zu übertragen (Abbildung 1). Dazu werden wir moderne Methoden der Zellbiologie, hochauflösende Massenspektrometrie in Kombination mit Isotopen-gestützten Analyseverfahren und Hochdurchsatz-Sequenzierungen verwenden. Die daraus resultierenden Daten bilden dann die Grundlage für das in Teilprojekt 3 entwickelte dynamische Computermodell des N-Acetylaspartat Stoffwechsels. Durch diesen systemmedizinischen Ansatz erhoffen wir uns potentielle Therapiemöglichkeiten für die Canavan-Krankheit zu finden, aber auch ein besseres Verständnis des N-Acetylaspartat Stoffwechsels allgemein, insbesondere die Signifikanz außerhalb des Gehirns.