CancerTelSys

Identifizierung von Netzwerken für die Erhaltung von Telomeren in Tumoren zur Diagnose, Prognose, Patientenstratifizierung und Vorhersage der Therapieantwort

Krebszellen bedienen sich unterschiedlicher Mechanismen zur Erhaltung von Telomeren (ʻtelomere maintenance mechanismʼ, abgekürzt TMM), um die durch die replikative Verkürzung der Chromosomenenden induzierte Seneszenz und Apoptose zu umgehen. Häufig erfolgt die Telomerverlängerung mittels Reaktivierung der Telomerase. In 5-25 % der Fälle sind allerdings alternative Telomerverlängerungsmechanismen (ʻalternative lengthening of telomeresʼ, abgekürzt ALT) aktiv, welche DNA-Reparatur- und Rekombinationsprozesse nutzen. Die Identifizierung des jeweils aktiven TMM liefert aufgrund der klinisch beobachteten Tumorheterogenität wertvolle Informationen für die Erstellung patientenspezifischer Prognosen und Stratifizierungen. Beispielsweise dient der TMM bei Glioblastomen und Lymphomen als prognostischer Marker für die Überlebenschance der Patienten. Da Krebstherapien, bei denen die Telomerase inhibiert wird, auf ALT-positive Zellpopulationen selektieren, werden außerdem spezielle Ansätze und Behandlungsoptionen für die unterschiedlichen TMM-Untergruppen benötigt, um diese Tumore zu diagnostizieren und zu therapieren.

In CancerTelSys verwenden wir einen systemmedizinischen Ansatz, der bioinformatische Analysen von (epi)genomischen Daten, RNA-Expression und eine automatisierte Hochdurchsatz-Quantifizierung zytologischer Merkmale mittels hochauflösender Fluoreszenzmikroskopie zur Identifizierung von TMM-Merkmalen verbindet. In einem iterativen Zyklus aus experimentellen Untersuchungen und Modellierungsarbeit werden wir ein TMM-Klassifizierungsschema erstellen, das den TMM-Status in Glioblastom- und Prostatakarzinomproben darstellt. Diese TMM-Klassifizierung wird im klinischen Umfeld zur Patienten-Stratifizierung und zur Prognose des Krankheitsverlaufs sowie der Therapieantwort angewandt werden. Darüber hinaus werden wir Strategien entwickeln, die bereits existierende Telomerase-Inhibitoren mit neuartigen Ansätzen kombinieren, die am ALT-Mechanismus ansetzen, um eine beschleunigte Telomerverkürzung zu erreichen.

Überschrift
CancerTelSys beinhaltet die integrierte Identifikation von Telomererhaltungsmechanismen in Tumoren durch genomische Analysen und automatisierter Hochdurchsatz-Fluoreszenzmikroskopie in Verbindung mit Netzwerkmodellierung von Faktoren, welche die Telomerlänge beeinflussen. Die resultierenden Daten werden im klinischen Umfeld zur Patienten-Stratifizierung und zur Prognose des Krankheitsverlaufs sowie der Therapieantwort angewandt werden.


Teilprojekte in CancerTelSys:

 

TP 1   TMM-Marker des Genoms, Epigenoms und Transkriptoms

TP 2   Bildanalyse zytologischer TMM-Merkmale

TP 3   Modellierung von Telomererhaltungsmechanismus-Netzwerken in Tumoren

TP 4   Validierung und funktionelle TMM-Analyse

TP 5   Technologieentwicklungen zur TMM-Klassifizierung

TP 6   Klinische Anwendung des TMM-Analyseschemas

 

Keywords: MM, telomere maintenance mechanism, ALT pathway, telomere lengthening, glioblastoma, lymphoma, stystems medicine, epigenomics