TP 3

Modellierung von Telomererhaltungsmechanismus-Netzwerken in Tumoren

In Subprojekt SP3 entwickeln wir mathematische Modelle, mit denen sich die in den anderen Teilprojekten erzeugten Daten erklären lassen. Das geschieht iterativ im Wechsel zwischen Experiment und Modellierung. Im Speziellen werden drei Ziele verfolgt: (i) Wir werden eine Auswertungspipeline entwickeln, mit der Tumorentitäten in Untergruppen im Hinblick ihrer Telomererhaltungsmechanismen ("Telomer Maintenance Mechanism", TMM) stratifiziert werden. Das wird verwirklicht, indem wir ein Maschinenlernsystem erstellen, welches genetische, epigenetische, Transkriptom- und Bild-Daten von Glioblastomen und Prostatakrebs integriert. (ii) Wir entschlüsseln die zugrunde liegenden Mechanism, um die zentralen Merkmale und fehlregulierten Signale, die zu TMM führen, in den jeweiligen Tumoruntergruppen zu finden. (iii) Wir führen mit genregulatorischen Netzwerk-Modellen Knockout-Simulationen zu den unterschiedlichen TMM-Untergruppen durch und simulieren so Störungen des Systems, die letztendlich zu der besten Inhibierung des TMM führen. Ein besonderes Augenmerk liegt auf der Vorhersage von kombinatorischen Effekten, mit denen sowohl Telomerase und als auch alternative Telomerverlängerungsmechanismen ("Alternative Lengthening of Telomeres", abgekürzt ALT) inhibiert werden können.

Regulation von Genen durch Transkriptionsfaktoren kann unterschiedlich in  unterschiedlichen Zellen und speziell in Tumorzellen sein. Derartige Unterschiede werden von uns im Hinblick auf TMM untersucht.

Keywords: Gene regulatory network, systems biology, machine learning, functional genome analysis