TP2

In vivo Bildgebung und molekulares Profiling der Antwort auf die Behandlung bei antiangiogenetischen Therapien von Leberkrebs bei der Maus mit definiertem genetischen Ursprung

Untersuchung von Lebertumoren unter der Therapie mit Sorafenib. Mittels dieser Analysen  kann der Einfluss von Sorafenib auf die Tumorbiologie von Leberkrebs genau untersucht werden, um das Therapieansprechen von Leberkrebs zu verbessern. (Links: Histologische Färbung, Rechts: PET/MR Bildgebung).

In früheren Studien konnte gezeigt werden, dass in Mäusen generierte Leberzellkarzinome die Tumorentwicklung und das Therapieansprechen von humanen Tumoren effizient widerspiegeln können. Um das Therapieansprechen des in der Klinik standardmäßig genutzten Leberkrebsmedikaments Sorafenib genauer zu untersuchen, werden in Teilprojekt 2 Leberzellkarzinome mit unterschiedlicher Genetik in Mäusen generiert und mit Sorafenib behandelt. Als Kontrolle dienen tumortragende Mäuse die nur mit der Trägersubstanz behandelt werden. Unter der Leitung von Professor Lars Zender und Professor Bernd Pichler werden die behandelten Tumore zu definierten Zeitpunkten im Detail untersucht, um Einblicke in die Wirkungsweise von Sorafenib sowie der Entwicklung von Therapieresistenzen zu gewinnen. Durch die Untersuchung der Gen- und Proteinexpressionen, sowie der Analyse von Stoffwechselprodukten (mittels mRNA Sequenzierung, Metabolom- und Proteomanalysen) konnten bereits Signalwege identifiziert werden, die beim Therapieansprechen von Sorafenib eine wichtige Rolle spielen.

Der Einfluss dieser  Signalwege auf das Therapieansprechen wird nun mit funktionellen genetischen Experimenten in der Arbeitsgruppe von Lars Zender weiter untersucht. Hierfür werden wichtige Faktoren dieser Signalwege spezifisch blockiert (mittels RNA Interferenz oder pharmakologischen Inhibitoren) und unter dessen Einfluss das Therapieansprechen analysiert.

Mittels multiparametrischer Bildgebung (PET/MR) kann der Einfluss von Sorafenib auf die Tumorbiologie von Leberkrebs noch weiter analysiert werden. Diese longitudinalen Analysen erfolgen in den gleichen Mausmodellen und zu den gleichen definierten Zeitpunkten nach Behandlung mit Sorafenib in der Arbeitsgruppe von Bernd Pichler. Dabei konzentriert sich die Arbeitsgruppe zum einen auf die quantitative Evaluierung verschiedener typischer Tumorcharakteristika, beispielsweise dem Glukosestoffwechsel in den unter Therapiedruck stehenden Leberkrebszellen. Zudem werden weitere Biomarker zur Analyse der Proliferation, Neoangiogenese, Hypoxie und des Lipidstoffwechsels der Tumore eingesetzt. Die Bildgebungsdaten werden zusätzlich zur Modellierung der Leberkrebsentwicklung der Arbeitsgruppe von Matthias Reuss zur Verfügung gestellt.

Die erhobenen Daten und Gewebeproben aus Teilprojekt 2 werden genutzt um einen möglichen Zusammenhang zwischen Therapieansprechen, Metabolismus und der Genetik von Lebertumoren unter der Therapie mit Sorafenib zu untersuchen um in der Zukunft das Therapieansprechen von Leberkrebspatienten zu verbessern.

Keywords: HCC-Mausmodelle, Sorafenib-Therapie, Oncogenomics, Metabolomics, Proteomics, Multiparametrische Bildgebung