TP 5

Identifizierung, Validierung und Entwicklung von Modulatoren

Lungenkrebs ist die dritthäufigste Krebsart in Deutschland, aber unverändert die häufigste Krebstodesursache. Jährlich erkranken circa 34.000 Männer und 15.600 Frauen. Die Entwicklung der personalisierten Ansätze beim Bronchialkarzinom in den letzten Jahren hat bereits jetzt zu einer bisher nicht für möglich gehaltenen Überlebensverlängerung für einen Teil der Patienten geführt. Diese Entwicklung basiert auch auf Fortschritten in der (Krebs-) Genomanalyse.
Eines der ersten Beispiele für den personalisierten Einsatz einer zielgerichteten Therapie ist die Behandlung von Lungenkrebspatienten mit EGFR-Mutationen (Endothelial Growth Factor Receptor) mit EGFR-gerichteten Tyrosinkinaseinhibitoren (TKI).  In einer aktuellen Studie konnte für diese Patientengruppe ein circa 24 Monate längeres Überleben mit dem personalisierten Therapieverfahren im Vergleich zur Chemotherapie nachgewiesen werden (CLCGP und NGM, Sci Transl Med, 2013). Aber trotz erfolgreicher Behandlung entwickelt sich im Verlauf der Therapie oft eine sekundäre Resistenz.

In Teilprojekt TP5 des Verbundes SMOOSE streben wir die Sequenzierung von Rebiopsien von Patienten nach zielgerichteten personalisierten Therapien an um ein besseres Verständnis der molekularen Veränderungen im Rezidiv zu erhalten. Darüber hinaus werden wir zelluläre Modelle von diesen und weiteren möglichen Modulatoren, die in Therapie-naiven Tumoren vorhanden sind, etablieren. Diese werden zur Bestätigung des vorhergesagten Phänotyps validiert und in zellbasierten Screens mit verschiedenen Verbindungen analysiert. Nach Validierung in zellulären Modellen werden einzelne Modulatoren für die Validierung in gentechnisch veränderten Mausmodellen ausgewählt. Schließlich werden alle resultierenden Erkenntnisse aus diesen Experimenten für die Entwicklung eines klinisch diagnostischen Krebsgenom-Assays genutzt. Zusammenfassend ist die Arbeit in diesem Teilprojekt entscheidend für die Entdeckung und Validierung neuartiger Modulatoren im Krebsgenom.


Keywords:
Resistenzmechanismen, Lungenkrebs, Genomsequenzierung, gezielte Therapie