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In vivo characterization of oncogenically rewired signaling networks in lung cancer

Das Bronchialkarzinom ist die führende Tumor-assoziierte Todesursache in der westlichen Welt. In diesem Projekt generieren wir neue Mausmodelle des Bronchialkarzinoms, die nicht nur die individuellen genetischen Events widerspiegeln, die zur Tumorentstehung führen, sondern durch den Einsatz von dual- und triple-Rekombinationsstrategien auch den zeitlichen Ablauf diese genetischen Veränderungen abbilden. Wir werden diese neuen Tumormodelle verwenden, um die Eigenschaften der veränderten Signaling Netzwerke, die durch diese genetischen Events getrieben werden, zu untersuchen. Wir werden diese Signaling Netzwerke auf das Vorhandensein möglicher molekularer Abhängigkeiten untersuchen, da solche Abhängigkeiten ideale Targets für eine pharmakologische Intervention darstellen. Patienten mit Bronchialkarzinomen versterben typischerweise nicht an ihrem Primärtumor, sondern an Metastasen. Daher werden wir unsere neuen Tumormodelle einsetzen, um die Signaling Events zu identifizieren und zu untersuchen, die zur Metastasierung führen. Es ist das Ziel dieses Vorgehens Drug Targets zu identifizieren, die in der Entstehung und dem Erhalt von Metastasen essentiell sind. In diesem Projekt sollen neue Mausmodelle des Bronchialkarzinoms eingesetzt werden, um essentielle Schritte der Tumorentstehung und Metastasierung zu identifizieren und mögliche Drug Targets für die Behandlung des Primärtumors und von Metastasen zu identifizieren. Unsere Mausmodelle werden allen Mitgliedern des Konsortiums zur Verfügung gestellt.

A dual recombinase strategy to induce KRAS-driven non-small cell lung cancer (NSCLC).
(A) H/E stained tissue section of a tumor-bearing lung. NSCLC was induced in this KRASFrt.STOP.Frt;ROSA26::Frt.STOP.Frt.CreERT2;ROSA26::Lox.STOP.Lox.GFP animal via intratracheal AdenoFlp inhalation. (B) Depicted are µCT images of KRASFrt.STOP.Frt;ROSA26::Frt.STOP.Frt.CreERT2;ROSA26::Lox.STOP.Lox.GFP animals that were intratracheally inhaled with an empty Adeno vector (top) or AdenoFlp (bottom). Lungs were imaged 3 months after inhalation. (C) Graphic representation of the different alleles used in this proposal. (D) The animals depicted in (B) were treated with a one-week course of intraperitoneal 4OH-tamoxifen 4 weeks after inhalation to activate Cre-recombinase. In this system, Cre activity can only be induced in tumor cells, as only these cells have been previously exposed to AdenoFlp, which is necessary to remove the ROSA26::Frt.STOP.Frt cassette. Cre-mediated deletion of the ROSA26::Lox.STOP.Lox cassette allows for GFP expression, which was detected by flow cytometry of isolated tumor cells. Tumors were harvested 12 weeks after AdenoFlp.