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Chemical Biology of multi-pathway inhibition

In den letzten Jahren wurden große Fortschritte auf dem Gebiet der Identifikation und dem Verständnis genetischer Veränderungen erzielt, deren negativen Konsequenzen mit der Entstehung von Krebserkrankungen einhergehen. Trotzdem sind viele Zusammenhänge der Krebsentstehung noch nicht abschließend geklärt wie z.B. die Funktion beteiligter Proteine, die dynamische Regulation zellulären Verhaltens, sowie die Regulation zellulärer Mechanismen, welche zur Entwicklung von Wirkstoffresistenzen führen.
Basierend auf unserer Erfahrung in der Chemischen Biologie, sollen im Zuge dieses Projekts Proteine identifiziert und charakterisiert werden, welche die Transformation gesunder Zellen zu Krebszellen begünstigen. Zu diesem Zweck sollen Substanzbibliotheken in biochemischen und zellulären Studien bezüglich ihrer Wirkung auf diverse Proteine untersucht werden. Die daraus gewonnenen Erkenntnisse werden anschließend genutzt um die Eigenschaften dieser Moleküle zu optimieren und geeignete Werkzeuge für zelluläre Studien zu entwickeln. Wir fokussieren uns dabei auf die Identifizierung und Regulierung von Protagonisten des Zellzyklus sowie des programmierten Zelltods. Proteinkinasen repräsentieren solche essentiellen Regulatoren und sind daher von maßgeblicher Bedeutung für die Wirkstoffforschung, da sie in vielen Tumoren fehlreguliert sind. Kinasen sind durch die hohe Ähnlichkeit des katalytischen Zentrums charakterisiert, sodass die selektive Ausschaltung einer einzelnen Kinase eine große Herausforderung darstellt. Daher fokussieren wir uns auf die Adressierung einzigartiger Bindungsstellen außerhalb dieses Zentrums, um Kinasen selektiv zu regulieren.
Ein weiteres Teilprojekt behandelt die Modulation von Transkriptionsfaktoren. Ein besonderes Augenmerk gilt dabei der Adressierung von Protein-Protein-Wechselwirkungen. Das komplexe Zusammenspiel aus Transkriptionsfaktoren und Interaktionsproteinen führt u.a. zum Schutz einer Zelle vor oxidativem Stress und ist in diversen Tumoren gestört, was mit einer erhöhten Zellteilungsrate und somit Tumorwachstum sowie der Entstehung von Wirkstoffresistenz einhergeht. Durch strukturbasiertes Wirkstoffdesign und präparative organische Chemie sollen Modulatoren solcher Protein-Protein Wechselwirkungen generiert werden. Die Stabilisierung/Inhibierung dieser Komplexe führt zu einer Erhöhung der Ubiquitinylierungsrate der Zielprotein, was deren Abbau begünstigen sollte und somit zu einer verminderten Zellteilungsrate sowie verminderter Wirkstoffresistenz führt.

Plattform zum Durchmustern von Substanzbibliotheken. Um neue Modulatoren onkogener Proteine zu identifizieren, haben wir eine Screening-Plattform zum Durchmustern von Substanzbibliotheken aufgebaut. Mit dieser Plattform lassen sich Substanzbibliotheken anhand biochemischer und zellulärer Assays bewerten. Darauf aufbauend werden Folgestudien initiiert und Wirkstoffe sowie molekulare Sonden zur Charakterisierung der biologischen Systeme entwickelt und synthetisiert.