SYS-Stomach

Systemmedizinischer Forschungsansatz zur Response- und Resistenz-prädiktion zielgerichteter Therapien beim Magenkarzinom

Magenkrebs steht weltweit an fünfter Stelle der häufigsten Krebsarten und ist die dritthäufigste krebsbedingte Todesursache. Für die Behandlung von Magenkarzinomen kommen Chirurgie, Chemotherapie und Strahlentherapie in Frage. Die Gesamtüberlebensrate der Patienten und Patientinnen ist jedoch nicht zufriedenstellend. Neue therapeutische Optionen werden dringend benötigt.

Im Zentrum unserer Forschung steht das Magenkarzinom. Neben Zelllinien dienen Gewebeproben als Grundlage für die Forschung des SYS-Stomach Konsortiums (Foto S. Willax).

Neue Medikamente, die gezielt gegen Mitglieder einer Familie von Rezeptortyrosinkinasen gerichtet sind (HER2 und EGFR), zeigten unterschiedliche Erfolge in klinischen Studien. Während der HER2-Antikörper Trastuzumab für die Behandlung des Magenkarzinoms zugelassen wurde, zeigte der EGFR-Antikörper Cetuximab in einer klinischen Phase III-Studie keine Wirksamkeit beim Magenkarzinom im Gesamtkollektiv.

Das Gesamtziel des Vorhabens ist die systemmedizinische Identifizierung von prädiktiven Biomarkern für zielgerichtete HER2- und EGFR-basierte Therapien beim Magenkarzinom. Durch einen interdisziplinären Ansatz sollen Response- und Resistenzfaktoren von Therapien mit Trastuzumab oder Cetuximab identifiziert und spezifische Unterschiede im Verhalten der Tumorzellen als Reaktion auf die Behandlung detektiert werden.

Wir werden systematische molekulare und Motilitäts-fokussierte zellphänotypische Messungen durchführen. Davon werden wir zum einen probabilistische Modelle von wichtigen Signalnetzwerken ableiten, die mit zellulären Phänotypen verknüpft sind, und zum anderen Agenten-basierte Verhaltensmodelle entwickeln, die Tumoreigenschaften beschreiben. Diese Modelle in Kombination mit statistischen Methoden werden mechanistische Unterschiede in der Reaktion der Magenkarzinom-Zelllinien auf die Behandlung mit Trastuzumab oder Cetuximab aufzeigen. Diese Modelle werden gegen 3D-Zellkulturen und morphometrische Tumoreigenschaften klinischer Proben validiert werden, die durch MALDI Imaging Massenspektrometrie erhalten wurden. Hierbei handelt es sich um eine leistungsfähige Methode für die Untersuchung von Molekülen innerhalb von Tumorproben durch die direkte Analyse von Gewebeschnitten. Validierte Modelle in Verbindung mit biostatistischen Methoden werden eingesetzt werden, um ein multi-modales molekulares Profil zu erstellen, das für die Vorhersage von  Response- und Resistenzfaktoren EGFR oder HER2 basierter Therapeutika eingesetzt werden kann. Diese „Response-Prädiktoren“ werden in Tumorkollektiven von Magenkarzinompatienten validiert werden, die entweder mit Cetuximab oder Trastuzumab behandelt wurden.

Teilprojekte in SYS-Stomach:

 

TP 1   Systematische molekulare und phänotypische Charakterisierung von Magenkarzinom-Zelllinien

TP 2   Wissensmanagement und Biomarkeridentifizierung

TP 3   Multilevel Analyse von Magenkarzinomdaten

TP 4   Agenten-basierte Modelle von Tumoren zur Definition von adjuvanten Therapieansätzen

TP 5  In-situ Proteomanalyse des Magenkarzinoms

TP 6   Klinische Validierung von vorhergesagten Response- und Resistenzfaktoren zielgerichteter Therapien beim Magenkarzinom


Keywords: Magenkarzinom, Zielgerichtete Tumortherapie, Response- und Resistenzfaktoren, Biomarker, Trastuzumab, Cetuximab, Systemmedizin, Mathematisches Model, Maschinenlernen