TP A2

Mouse modeling and crossspecies analysis to optimize identification and targeting of MYCN co-drivers in NB

Wir und andere konnten in der Vergangenheit zeigen, dass eine Amplifikation des MYCN-Gens in Neuroblastom (NB)-Tumoren oft mit weiteren onkogenen Veränderungen einhergeht, wie z.B. der Aktivierung zusätzlicher onkogener Signalwege, wie zum Beispiel des ALK-, YAP1- und des RAS-Signalwegs, sowie dem Ausschalten der Funktionalität des Tumorsuppressor-Gens TP53. Wir vermuten, dass die zusammen mit der MYCN-Amplifikation auftretenden Mutationen auf bestimmten funktionellen Ebenen in der Zelle miteinander interagieren und somit essentielle Schlüsselstellen für Tumorentstehung und -Aufrechterhaltung eines MYCN-amplifizierten Hochrisiko-NBs darstellen. Bisher sprachen die molekulare Komplexität von NB-Tumoren und die aktuelle Datenlage dagegen, optimal und individuell zugeschnittene Therapien für MYCN-amplifizierte NB mit zusätzlich auftretender onkogener Mutation zu entwickeln. Um das Zusammenspiel auf molekularer Ebene zwischen MYCN und Co-Onkogenen näher zu entschlüsseln, haben wir ein transgenes Mausmodell entwickelt, in dem MYCN in Zellen der Neuralleiste überexprimiert wird und es zu einer hohen Rate an Neuroblastomen kommt, die molekular die menschliche Erkrankung widerspiegeln. Wir nehmen an, dass für die Tumorentstehung funktional wichtige zusätzliche onkogene Aberrationen auch in diesen Maustumoren zu finden sein werden. Wir werden im Zuge von SYSMED-NB gemeinsame Spezies-übergreifende onkogene Aberrationen suchen, indem wir Maus- und menschliche Tumorgewebe mittels Hochdurchsatz-Analyseverfahren auf genetischer Ebene untersuchen und miteinander vergleichen, um die speziell an der Tumorentstehung von MYCN-amplifizierten Neuroblastomen maßgeblich beteiligten Signalwege und Onkogene zu identifizieren. Dies könnte in Zukunft dabei helfen, speziell für diese betroffene Patientengruppe, neue zielgerichtete Therapien zu entwickeln, die spezifischer wirken als es die derzeitigen Behandlungsstrategien erlauben.