SUPR-G

Systembiologie der Ungefalteten Proteinantwort in Gliomen

Gliome gehören zu den häufigsten primären Tumoren des Gehirns. Darunter ist das Glioblastom der am häufigsten diagnostizierte und gleichzeitig aggressivste Tumor. Die Patienten haben trotz multimodaler Therapie (Operation, Bestrahlung sowie Chemotherapie) eine mittlere Überlebenszeit von nur etwa 14 Monaten. Ein wesentlicher Grund für diese schlechte Prognose ist das invasive Wachstum dieser Tumorzellen, welche das umliegende Hirngewebe weitläufig infiltrieren. Eine vollständige chirurgische Resektion ist somit nicht möglich. Die verbleibenden Tumorzellen erweisen sich zudem als äußerst resistent gegenüber weiteren therapeutischen Maßnahmen wie Bestrahlung und Chemotherapie; ein Rezidiv ist häufig die Folge.
Die Invasion des umliegenden gesunden Hirngewebes durch die Tumoren erfolgt nicht zufällig, sie ist streng an anatomische Leitstrukturen wie etwa die Basalmembran der Blutgefäße sowie an das Subependym gebunden. Auch dienen die für alle Nicht-Gliomzellen (Neuronen, Fibroblasten, Zellen anderer Tumoren und auch ZNS Metastasen) in Bezug auf Migration und Invasion inhibitorischen Myelinbahnen als essentielle Leitstrukturen für Gliome.
Derzeitig verwendete Standardtherapien wie Radio- und alkylierende Chemo-therapie (etwa durch Temodal) adressieren sich teilende Zellen. Allerdings weisen invadierende Zellen keine Zellteilung auf, da die dafür verantwortlichen Komponenten des Zytoskeletts entweder Motilität oder Zellteilungsvorgänge steuern können, nicht jedoch beides gleichzeitig („Go oder Grow“ Hypothese). Diese Zellen sind demnach therapieresistent, was ein zentrales Problem in der Behandlung darstellt. Neue Therapeutika könnten helfen, die Invasion zu stoppen und diese Zellen den derzeitig etablierten Therapieformen zugänglich zu machen. In diesem Zusammenhang zeigt die Ungefaltete Proteinantwort (‚Unfolded Protein Response‘) großes Potential als Ziel für therapeutische Intervention.

Teilprojekte in SUPR-G:

TP 1    Quantitative Analyse der globalen Translation während der 'Unfolded Protein Response' in Gliomen

TP 2    Ein systembiologischer Ansatz zur Bestimmung des Equilibriums der ungefalteten Proteinantwort

TP 3    Systembiologie der ungefalteten Proteinantwort (SUPR-G):Konstruktion, Vergleich und Anwendung von ungefalteter Proteinantwort (UPR), ER-Stress bezogenen Netzwerken und Vorhersagen von UPR-System Verhalten

TP 4    Die Bedeutung der 'Unfolded Protein Response' in infiltrierenden Gliomzellen

TP 5    Funktionale Charakterisierung pro-invasiver sekretierter Proteine in Gliomen


Keywords: Unfolded Protein Response