TP 1

Funktionelle Genomik im Zebrafisch zur Aufklärung der molekularen Netzwerke der Herzinsuffizienz

Die molekularen Ursachen der Herzschwäche/Herzinsuffizienz sind bislang leider nur unzureichend verstanden. Die systematische Identifizierung der molekularen Mechanismen der Herzschwäche wird erheblich durch die hohe Mortalität, die geringe, für Kopplungsanalysen geeignete, Anzahl von familiären Formen, sowie den begrenzten Zugang zu kardialem Gewebe von Herzinsuffizienz-Patienten begrenzt. Die Nutzung von genetischen Modellorganismen, wie Maus und Zebrafisch, ermöglicht es uns, die genetische Ätiologie von Herzerkrankungen systematisch aufzuklären. In den letzten Jahren haben wir in 2 großangelegten Zebrafisch "forward genetics Mutagenese-Screens" ein große Zahl von Herzinsuffizienz-Linien isoliert und phänotypisch sowie molekular charakterisiert. Die dem Phänotyp zugrunde liegende genetische Veränderung konnte in vielen Fällen identifiziert und die Relevanz dieser Gene in humanen Herzerkrankungen verifiziert werden.
TP1 verfolgt das Ziel, mithilfe von Transkriptom-Analysen, funktionellen Genomik-Studien und Hochdurchsatz-small compound-Screenings im Zebrafisch molekulare Netzwerke der Herzinsuffizienz aufzuzeigen und mögliche, durch Medikamente beeinflussbare Zielgene zu identifizieren.

  • Ziel 1 ist die Entschlüsselung der gemeinsamen molekularen Netzwerke der Herzinsuffizienz im Zebrafisch durch Auswertung großer Transkriptom- und quantitativer Phänotyp-Datensätze von 30 Herzinsuffizienz Zebrafischlinien mithilfe bioinformatischer Analysen (in Kollaboration mit TP5).

  • Ziel 2 ist die Bestimmung von, zwischen Zebrafisch, Maus und Mensch konservierten molekularen Netzwerken der Herzinsuffizienz durch systembiologische Analysen in Kollaboration mit TP2, TP3 und TP5.

  • Ziel 3 ist die Validierung der entsprechenden molekularen Netzwerk-Modelle durch funktionelle Genomik-Ansätze im Zebrafisch und die Durchführung von iterativen Runden von bioinformatischen Analysen.

  • Ziel 4 ist die Etablierung und Charakterisierung von Zebrafisch knock-out Linien ausgesuchter humaner Herzinsuffizienz-Netzwerk-Komponenten (Knotenpunkte) und die Durchführung von therapeutischen small compound Screens.

  • Ziel 5 ist die Evaluation der Relevanz von Genvarianten und Mutationen, die in TP3 isoliert wurden, durch Gen knockdown und Überexpressionsstudien im Zebrafisch.