TP 2

Integration der Mechanotransduktion in die Pathogenese der dilatativen Kardiomyopathie (DCM) und Herzinsuffizienz

Kardiomyopathien sind Herzmuskelerkrankungen, die eine wesentliche Rolle in der Entstehung der Herzinsuffzienz (HI) spielen. Die zugrunde liegenden molekularen Ursachen umfassen eine Vielzahl von Signalwegen einschließlich der Detektion, Prozessierung und Weiterleitung von biomechanischer Belastung und Stress (sog. Mechanotransduktion). Das Ziel dieses Projektes ist es, systematisch die durch biomechanischen Stress aktivierten Signalwege, die zur Entwicklung der dilatativen Kardiomyopathie beitragen, zu identifizieren und charakterisieren. Hierzu sollen kombinierte experimentelle und bioinformatische Versuchsansätze verfolgt werden.

Z-Scheiben- assoziierte kardiale Signalwege der Mechanotransduktion (modifiziert nach Frank&Frey, J Biol Chem, 2011).

Es ist geplant, bereits vorliegende Datensätze zu Expressionsprofilen aus in vitro- (Dehnungsmodelle von Herzmuskelzellen) und in vivo-Versuchen (zwei Mausmodelle der dilatativen Kardiomyopathie) zu verwenden, um:

  • (1) diese Daten auf mRNA-und microRNA (miR) Expressionsprofile von eng verwandten Modelle mit dem Ziel, die zugrunde liegenden Mechanismen, die zentrale Signalmoleküle zu identifizieren und miRs integrieren.

  • (2) diese Gene/Proteine bzw. miRs in vitro und

  • (3) in vivo (ein neues „Knockout“-Maus-Modell soll generiert werden) im Kontext von (biomechanischen) Stress zu analysieren

  • (4) diese Ergebnisse in einen Gentherapie-Ansatz unter Nutzung von Adeno-assoziierten Viren (AAV) zu überführen