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Entschlüsselung der genetischen Ursachen von Schizophrenie


Schizophrenie (SCZ) ist eine der verheerendsten Erkrankungen des zentralen Nervensystems und betrifft etwa 1% der Bevölkerung. Trotz dieser enormen Auswirkungen ist bis heute wenig über die molekularen Mechanismen der Krankheitsentstehung bekannt. Da SCZ eine hohe Erblichkeit aufweist und tausende von genetischen Varianten (SNPs) statistisch mit SCZ in Verbindung gebracht werden, bietet die Genetik vielversprechende Möglichkeiten zur Entschlüsselung der Krankheitsursachen. Ziel dieses Vorhabens ist, die genetischen Assoziationen in ein besseres Verständnis der molekularen Krankheitsmechanismen zu übersetzen. Die Hypothese ist, dass der SCZ Phänotyp durch das Zusammenspiel vieler SNPs bedingt ist, die die Funktion zahlreicher, in neuralen Zellpopulationen aktiver gen-regulatorischer Elemente (GREs) stören.

Der Arbeitsplan umfasst

1.) Die Vorhersage des molekular funktionalen Anteils der SCZ-assoziierten SNPs durch Kombination von epigenomischen Datensätzen mit integrativen, computergestützten gen-regulatorischen Netzwerkanalysen.

2.) Die experimentelle Testung der molekularen Funktion von SCZ assoziierten SNPs in neuralen Zelltypen. Zu diesem Zweck wird ein humanes, pluripotentes Stammzell-Differenzierungssystem zur Generierung verschiedener neuraler Zellpopulationen und Entwicklungsstadien verwendet. Epigenomische Profiling-Technologie in Kombination mit hochgradig parallelen Reporter-Assays und CRISPR-basiertem Genom-Engineering gestattet es dann, die molekular funktionalen SNPs in GRE zu ermitteln sowie deren molekularen Effekt auf einzelne neurale Zelltypen festzustellen.

3.) Die Charakterisierung der physiologischen Effekte von Kombinationen von SCZ-assoziierten SNPs. Zur Implementation dieses Ziels werden induzierte pluripotente Stammzellen von Schizophrenie-Patienten in vitro in neuralen Zelltypen differenziert und deren physiologische Eigenschaften mit normalen Kontrollen verglichen.

 

Publikationen

Donaghey, J., Thakurela, S., Charlton, J., Chen, J.S., Smith, Z.D., Gu, H., Pop, R., Clement, K., Stamenova, E.K., Karnik, R., Kelley, D.R., Gifford, C.A., Cacchiarelli, D., Rinn, J.L., Gnirke, A., Ziller, M.J., Meissner, A., 2018. Genetic determinants and epigenetic effects of pioneer-factor occupancy. Nat. Genet. 50, 250–258. doi.org/10.1038/s41588-017-0034-3

Hoffmann, A., Sportelli, V., Ziller, M., Spengler, D., 2018. From the Psychiatrist’s Couch to Induced Pluripotent Stem Cells: Bipolar Disease in a Dish. Int J Mol Sci 19. doi.org/10.3390/ijms19030770

Hoffmann, A., Sportelli, V., Ziller, M., Spengler, D., 2017. Epigenomics of Major Depressive Disorders and Schizophrenia: Early Life Decides. Int J Mol Sci 18. doi.org/10.3390/ijms18081711

Hoffmann, A., Ziller, M., Spengler, D., 2016. The Future is The Past: Methylation QTLs in Schizophrenia. Genes (Basel) 7. doi.org/10.3390/genes7120104

Ziller, M.J., Ortega, J.A., Quinlan, K.A., Santos, D.P., Gu, H., Martin, E.J., Galonska, C., Pop, R., Maidl, S., Di Pardo, A., Huang, M., Meltzer, H.Y., Gnirke, A., Heckman, C.J., Meissner, A., Kiskinis, E., 2018. Dissecting the Functional Consequences of De Novo DNA Methylation Dynamics in Human Motor Neuron Differentiation and Physiology. Cell Stem Cell. doi.org/10.1016/j.stem.2018.02.012