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Entschlüsselung der genetischen Ursachen von Schizophrenie


Schizophrenie (SCZ) ist eine der verheerendsten Erkrankungen des zentralen Nervensystems und betrifft etwa 1% der Bevölkerung. Trotz dieser enormen Auswirkungen ist bis heute wenig über die molekularen Mechanismen der Krankheitsentstehung bekannt. Da SCZ eine hohe Erblichkeit aufweist und tausende von genetischen Varianten (SNPs) statistisch mit SCZ in Verbindung gebracht werden, bietet die Genetik vielversprechende Möglichkeiten zur Entschlüsselung der Krankheitsursachen. Ziel dieses Vorhabens ist, die genetischen Assoziationen in ein besseres Verständnis der molekularen Krankheitsmechanismen zu übersetzen. Die Hypothese ist, dass der SCZ Phänotyp durch das Zusammenspiel vieler SNPs bedingt ist, die die Funktion zahlreicher, in neuralen Zellpopulationen aktiver gen-regulatorischer Elemente (GREs) stören.

Der Arbeitsplan umfasst

1.) Die Vorhersage des molekular funktionalen Anteils der SCZ-assoziierten SNPs durch Kombination von epigenomischen Datensätzen mit integrativen, computergestützten gen-regulatorischen Netzwerkanalysen.

2.) Die experimentelle Testung der molekularen Funktion von SCZ assoziierten SNPs in neuralen Zelltypen. Zu diesem Zweck wird ein humanes, pluripotentes Stammzell-Differenzierungssystem zur Generierung verschiedener neuraler Zellpopulationen und Entwicklungsstadien verwendet. Epigenomische Profiling-Technologie in Kombination mit hochgradig parallelen Reporter-Assays und CRISPR-basiertem Genom-Engineering gestattet es dann, die molekular funktionalen SNPs in GRE zu ermitteln sowie deren molekularen Effekt auf einzelne neurale Zelltypen festzustellen.

3.) Die Charakterisierung der physiologischen Effekte von Kombinationen von SCZ-assoziierten SNPs. Zur Implementation dieses Ziels werden induzierte pluripotente Stammzellen von Schizophrenie-Patienten in vitro in neuralen Zelltypen differenziert und deren physiologische Eigenschaften mit normalen Kontrollen verglichen.