Diabetes-Medikament gegen die Parkinson-Krankheit

Mitochondrien (rot), Neuron (grün); Credits: J. Fitzgerald

Bei einigen Patienten, die an einer bestimmten Art von Parkinson leiden, könnte ein Diabetes-Medikament helfen, das Fortschreiten der Krankheit zu stoppen.



Parkinson ist eine neurodegenerative und ätiologisch heterogene Erkrankung, die durch verschiedene genetische- und Umweltfaktoren verursacht wird. Trotz dieser bekannten Faktoren zielen die derzeitigen Therapien auf die Behandlung von Symptomen ab und es wurden noch keine kausalen Therapien entwickelt. Einige Patienten mit dieser Erkrankung verursacht weisen eine Störung der mitochondrialen auf. e: Med-Wissenschaftler aus Tübingen der Demonstrator-Allianz "MitoPD" (= mitochondriale Parkinson-Krankheit) untersuchen diesen Mechanismus der mitochondrialen Dysfunktion bei Parkinson. Jetzt haben sie eine kausale Therapie gefunden, wobei ein Diabetesmedikament spezifisch Defekte durch eine loss-of-function Mutation behebt, die mit Parkinson assoziiert ist.

In Patientenkohorten, genetischen Modellen und Patientenzellen untersuchten die Wissenschaftler zugrunde liegende Signalwege, die zur mitochondrialen Dysfunktion bei Parkinson-Patienten führen. Sie fanden heraus, dass ein spezifisches Hitzeschockprotein, TRAP1, eine zentrale Rolle im Energiestoffwechsel und der Pathogenese von MitoPD spielt. Wenn dieses Protein überaktiv ist, kann es mehrere andere mitoPD-assoziierte Mutationen im Signalweg kompensieren. Bei Patienten mit einer loss-of-function Mutation von TRAP1 ist die metabolische Homöostase der Mitochondrien jedoch gestört, was zum Zelltod und schließlich zu Parkinson führt. Interessanterweise spielt dieser Faktor auch bei anderen Indikationen wie Krebs eine Rolle.

Metformin mechanism, © Rotermund et al, Front Endocrinol, 2018

Für eine Behandlung von TRAP1-abhängigem Ovarialkrebs kann das Diabetesmedikament Metformin wirksam sein. Daher haben die Forscher die Metformin-Therapie an diesen Parkinson-Phänotyp angepasst. Dafür verwendeten sie Fibroblasten, die von einem Parkinson-Patienten mit dieser spezifischen Mutation stammten. Sie testeten die Metformin-Behandlung an diesen Zellen und zeigten, dass dieses Medikament die durch die TRAP1-Mutation verursachte mitochondriale Dysfunktion beheben kann und somit den Zelltod verhindert. Da dieses Medikament bereits für andere Indikationen zugelassen ist, könnten Patienten mit dieser spezifischen Mutation möglicherweise von dieser Therapie profitieren. Aber dafür ist es wichtig, die Patienten vorher zu stratifizieren, um eine geeignete und wirksame Therapie auszuwählen. Da Metformin die Zellatmung verlangsamt und die Gluconeogenese hemmt, kann es nur einer bestimmten Untergruppe von Patienten helfen und in manchen Fällen sogar schädlich sein.

Weitere Forschung und klinische Studien sind erforderlich, um zu testen, ob dieses Medikament nützlich sein könnte oder verwandte Medikamente wie Rapamycin in diesem Zusammenhang vielversprechender sind, da diese weniger Off-Target-Effekte hat. Derzeit ist Metformin am besten geeignet, um MitoPD und den Beitrag des Alterns zur Parkinson-Pathogenese zu untersuchen, von dem derzeit nur sehr wenig bekannt ist.

 

Artikel:

Fitzgerald, J.C., Zimprich, A., Carvajal Berrio, D.A., Schindler, K.M., Maurer, B., Schulte, C., Bus, C., Hauser, A.-K., Kübler, M., Lewin, R., Bobbili, D.R., Schwarz, L.M., Vartholomaiou, E., Brockmann, K., Wüst, R., Madlung, J., Nordheim, A., Riess, O., Martins, L.M., Glaab, E., May, P., Schenke-Layland, K., Picard, D., Sharma, M., Gasser, T., Krüger, R., 2017. Metformin reverses TRAP1 mutation-associated alterations in mitochondrial function in Parkinson’s disease. Brain 140, 2444–2459. doi.org/10.1093/brain/awx202

Rotermund, C., Machetanz, G., Fitzgerald, J.C., 2018. The Therapeutic Potential of Metformin in Neurodegenerative Diseases. Front. Endocrinol. 9. In press doi.org/10.3389/fendo.2018.00400

 

Kontakt:

Dr. Julia Fitzgerald, Hertie-Institut für klinische Hirnforschung, Tübingen, MitoPD