Von der Grundlagenforschung zum Wirkstoffvorläufer

AKT Inhibitor Borussertib

© Daniel Rauh

Seit der Entdeckung, dass die Serin/Threoninkinase AKT, auch Protein-kinase B genannt, als Protoonkogen fungieren kann, wurde ihr großes Interesse entgegengebracht. AKT hat eine zentrale Funktion bei der Regulation von verschiedenen zellulären Abläufen wie dem Stoffwechsel, Wachstum, Überleben der Zelle sowie der Proteinsynthese. Aufgrund dessen ist der PI3K/AKT-Signalweg bei mehreren menschlichen Krebs-arten kontinuierlich aktiv und trägt dabei zur Tumorentwicklung, -progression und -metastasierung bei. Therapieverfahren, bei denen AKT-Inhibitoren eingesetzt werden, weisen jedoch häufig Einschränkungen in der Zielgenauigkeit der Wirkung auf oder sind mit einer dosislimitierenden Wirkung verbunden.

Professor Daniel Rauh von der Technischen Universität Dortmund, e:Med Verbund SMOOSE, gelang es in Zusammenarbeit mit Mediziner_innen aus Essen und Bochum, einen neuen AKT-Inhibitor herzustellen, welcher bereits erste Wirksamkeit bei Bauchspeicheldrüsenkrebs zeigt. Den Forschenden ist es gelungen, die erste Kristastruktur von AKT1 im Komplex mit dem neuen kovalent-allosterischen AKT-Inhibitor Borussertib zu ermitteln, wodurch wichtige Einblicke in die strukturellen Grundlagen der Inhibition erlangt wurden. Erste präklinische Untersuchungen des Inhibitors zeigen eine starke anti-proliferative Aktivität in Krebszelllinien, die genetische Veränderungen innerhalb der PTEN-, PI3K- und RAS-Signalwege aufweisen. Borussertib stört somit die Krebszellen in ihrer Funktion.

Auch erste in vivo Versuche im Mausmodell zeigten die gleiche Wirkung des Inhibitors. Durch die Kombination von Borussertib mit dem anti-proliferativen Inhibitor Trametinib konnten die Forscher_innen eine Anti-Tumoraktivität in Xenograftmodellen von humanem Bauch-speicheldrüsen- und Dickdarmkrebs feststellen. In diesen Modellen werden Mäusen humane Tumorzellen transplantiert, die daraufhin einen humanen Tumor bilden. Dieses „Xenograft“ erlaubt die Untersuchung des humanen Tumors in einer natürlichen Mikroumgebung. Bauchspeicheldrüsenkrebs ist aufgrund seiner Aggressivität und hoher Resistenz bislang nur unzureichend therapierbar.

Der Fokus der weiteren Forschung liegt nun auf der Optimierung des neuen Wirkstoffs, um ihn für klinische Tests weiterzuentwickeln und ihn in Zukunft bei der Be-handlung von Krebsarten wie Bauchspeicheldrüsen- oder Dickdarmkrebs einsetzen zu können.