Hirntumoren besser verstehen – mathematisches Modell der evolutionären Entwicklung

 

Glioblastome gehören zu den Hirntumoren, die aggressiv und mit großer Geschwindigkeit wachsen. Betroffene haben eine durchschnittliche Überlebensdauer von nur etwa einem Jahr nach der Diagnose. Ein entscheidender Ausbreitungsmechanismus des Glioblastoms ist die unregelmäßige Infiltration in das angrenzende Parenchym. Dadurch gelingt es den Operierenden nur selten, den Tumor vollständig zu entfernen. Das Glioblastom kehrt in der Regel trotz der anschließenden Strahlen- und Chemotherapie wieder zurück.
Um herauszufinden, ob es bestimmte Mutationen sind, welche die Glioblastomzellen dazu befähigen sich der Therapie zu ent-ziehen, untersuchte das wissenschaftliche Team unter der Leitung von Professor Dr. Peter Lichter, Professor Dr. Thomas Höfer und Professor Dr. Guido Reifenberger in den e:Med Verbünden SYS-GLIO und SYSMED-NB die Glioblastom-Gewebeproben von insgesamt 50 Betroffenen. Durch die sorgfältige Analyse des Tumorerbguts und den direkten Vergleich von Primärtumor und Rezidiv der Erkrankten konnte Dr. Verena Körber, die Erstautorin der Studie, ein mathematisches Modell der Tumorentwicklung konstruieren.
Die Forschenden fanden heraus, dass sich Glioblastome bis zu sieben Jahre lang entwickeln, bevor sie sich durch ihr rasantes Größenwachstum und die damit einhergehenden Symptome bemerkbar machen und diagnostiziert werden. Dabei treiben nur drei Erbgutveränderungen die frühe Entwicklung der bösartigen Glioblastome an: ein durch Mutationen hervorgerufener Zugewinn auf Chromosom 7 oder ein Verlust auf Chromosom 9p oder 10. Jedoch bewirkt erst eine zusätzliche Mutation, die den Genschalter für die Telomerase dauerhaft aktiviert, dass die Glioblastome ihr rasantes Größenwachstum aufnehmen. Die Telomerase ist ein Enzym, welches die Telomere erhalten, die Endstücke der Chromosomen. In normalen Zellen werden Telomere bei jeder Zellteilung verkürzt, bis der Telomerverlust bei einer kritischen Länge zu einem Wachstumsstopp oder sogar Tod der Zelle führt. So schützt sich der Körper vor kranken Zellen. Indem die Telomerase bei an Glioblastom Erkrankten dauerhaft aktiviert ist, können sich die Krebszellen unendlich oft teilen und entgehen dem Zelltod.
Die nach der Behandlung wiederauftretenden Tumoren teilen im Gegensatz zu der Entwicklung früher Glioblastome keine charakteristisch übereinstimmenden Mutationen. Sie gehen aus Krebszellen mit einer Vielzahl von  Mutationen hervor.
Daraus schließen die Forschenden, dass die derzeitige Standardtherapie keinen spürbaren Selektionsdruck auf die Krebszellen ausübt und man grundsätzlich neuartige Behandlungs-formen braucht, um Glioblastome wirksam therapieren zu
können.

 

Originalartikel:

Korber, V., Yang, J., Barah, P., Wu, Y., Stichel, D., Gu, Z., Fletcher, M. N. C., Jones, D., Hentschel, B., Lamszus, K., Tonn, J. C., Schackert, G., Sabel, M., Felsberg, J., Zacher, A., Kaulich, K., Hubschmann, D., Herold-Mende, C., von Deimling, A., Weller, M., Radlwimmer, B., Schlesner, M., Reifenberger, G., Hofer, T. Lichter, P., 2019. Evolutionary Trajectories of IDH(WT) Glioblastomas Reveal a Common Path of Early Tumorigenesis Instigated Years ahead of Initial Diagnosis. Cancer Cell. doi.org/10.1016/j.ccell.2019.02.007

 

Kontakt:

Prof. Dr. Peter Lichter, DKFZ Heidelberg, Teilprojektteiter SYS-GLIO