Gestresste Krebszellen sind resistenter

Juniorverbund SUPR-G forscht zu stressvermittelter Chemo-Resistenz

Ein großes Problem in der Krebstherapie ist die Resistenz gegenüber chemotherapeutischen Maßnahmen. Insbesondere bei wiederkehrenden Erkrankungen zeigen sich die Krebszellen oft unempfindlich gegenüber der Behandlung - mit fatalen Folgen für die Patienten. Die Ursachen von Chemo-Resistenzen sind vielfältig und häufig nur unzureichend verstanden. In vielen Fällen scheint die zelluläre Stressantwort (‚cellular stress response‘) beteiligt zu sein, eine Reihe an genetischen Programmen, die es den Zellen ermöglichen auch unter schlechten Bedingungen überleben zu können. Ein detailliertes Verständnis der zellulären Stressantwort wird daher dringend benötigt, um das Auftreten von Chemo-Resistenzen besser zu verstehen und neuartige Therapiekonzepte entwickeln zu können. Das durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung geförderte Forschungskonsortium SUPR-G (Systems Biology of the Unfolded Protein Response in Glioma) hat nun einen wichtigen Fortschritt erzielt, die Ursachen von stressvermittelter Chemo-Resistenz aufzuklären.

Zellulären Stress unter die Lupe genommen
"Unser Augenmerk galt insbesondere der ‚Unfolded Protein Response‘ (UPR), einer zellulären Stressreaktion, welche durch ungefaltete Proteine ausgelöst wird. Die UPR ist nicht nur an der Chemo-Resistenz und dem Fortschreiten von Krebsleiden beteiligt, sondern spielt auch eine wichtige Rolle bei einer Vielzahl weiterer Erkrankungen, darunter Diabetes, oder neurodegenerativen Prozessen wie sie beispielsweise bei Alzheimer auftreten. Sie ist damit klinisch von besonderem Interesse", so PD Dr. Jan Medenbach, Sprecher des Forschungskonsortiums. "Ein genaues, molekularbiologisches Verständnis der UPR ist wichtig, um ihre Rolle in der Krankheitsentstehung besser definieren zu können und neue Konzepte für gezielte Therapien zu entwickeln. Ziel unserer gemeinsamen Forschungsanstrengungen war es daher, ein möglichst genaues und quantitatives Abbild der UPR zu erstellen. Dazu haben wir modernste analytische Methoden in einem sogenannten ‚multi-omics‘-Ansatz kombiniert."

Wissenschaftliche Schatzkiste: durch Stress aktivierte Gene geben Hinweise auf Krankheitsursachen
Herausgekommen ist dabei eine Liste an Genen (das UPR-Regulon), welche unter Stress aktiviert werden und helfen sollen, das Überleben der Zelle zu sichern. In der Liste finden sich nicht nur die bereits bekannten Gene der UPR, sondern auch eine Vielzahl weiterer, die zuvor noch nicht mit der zellulären Stress-Antwort in Verbindung gebracht wurden. "Das UPR-Regulon ist damit für uns eine wissenschaftliche Schatztruhe, da sich darin viele Gene finden, welche zentrale Rollen in der Zelle spielen und im Zusammenhang mit der Entstehung von Krankheiten und Krebsleiden stehen. Die Regulation dieser Gene in Zusammenhang mit Stress ist gegenwärtig ein zentraler Teil unserer Forschung."
"Überraschend war für uns, dass wir im UPR-Regulon zusätzlich auch eine Reihe von Genen entdeckten, welche eine wichtige Funktion im zellulären Stoffwechsel ausüben", so Jan Medenbach. Ihre Regulation unter Stress führt zu einem veränderten Folsäure-abhängigen 1C-Metabolismus. Veränderungen des zellulären Stoffwechsels sind charakteristisch für viele Krebsleiden und helfen den Krebszellen ihr schnelles Wachstum aufrecht zu erhalten. Bereits in den 1930er Jahren hat der Nobelpreisträger Otto Warburg in seinen bahnbrechenden Arbeiten einen dramatisch veränderten zellulären Stoffwechsel in Tumorzellen demonstriert. Den veränderten Stoffwechsel in Krebszellen macht man sich in der Therapie zu Nutze: es gibt eine ganze Reihe an unterschiedlichen Chemotherapeutika, welche zentrale Stoffwechselwege blockieren, die für das schnelle Wachstum der Krebszellen wichtig sind.

Stress in Tumorzellen führt zu Resistenzen
Nachdem sie in Tumorzellen Stress ausgelöst hatten, beobachteten die Wissenschaftler an der Universität Regensburg aber nicht nur eine Veränderung des Folsäure-abhängigen 1C-Metabolismus, sondern auch eine vollständige Resistenz der Zellen gegenüber Chemotherapeutika, die eben diesen Stoffwechselweg angreifen. Dazu zählen Substanzen wie Methotrexat, welches klinisch breit eingesetzt wird zur Behandlung von unterschiedlichen Krebsleiden und rheumatischen Erkrankungen. Detaillierten biochemischen und genetischen Untersuchungen zufolge handelt es sich bei der Stress-vermittelten Resistenz um einen neuartigen Mechanismus, dessen genaue Entschlüsselung verbesserte Konzepte und Ansätze zur Überwindung von Resistenzen in der Krebstherapie erhoffen lässt.

Multiprofessionelle Zusammenarbeit ermöglicht wissenschaftlichen Erfolg
"Grundlegend für den wissenschaftlichen Erfolg des ambitionierten Vorhabens war sicherlich die enge und multidisziplinäre Zusammenarbeit der unterschiedlichen Arbeitsgruppen des Forschungskonsortiums SUPR-G am Leibniz Institut für Analytische Wissenschaften (ISAS, Dortmund), dem Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ, Heidelberg), dem Europäischen Molekularbiologie Labor (EMBL, Heidelberg) und der Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf. Die Forschungsarbeiten wurden erst durch die finanzielle Förderung im Rahmen der Systemmedizin-Initiative (e:Med) durch das Bundesministerium für Bildung und Forschung (BMBF) ermöglicht" erklärt PD Jan Medenbach den Erfolg.

 

Original Publikation:
Reich S, Nguyen CDL, Has C, Steltgens S, Soni H, Coman C, Freyberg M, Bichler A, Seifert N, Conrad D, Knobbe-Thomsen CB, Tews B, Toedt G, Ahrends R, und Medenbach J, “A multi-omics analysis reveals the unfolded protein response regulon and stress-induced resistance to folate-based antimetabolites”, Nature Communications (2020). DOI: 10.1038/s41467-020-16747-y

Wissenschaftlicher Kontakt:
PD Dr. Jan Medenbach, SUPR-G
Institut für Biochemie, Genetik und Mikrobiologie, Universität Regensburg
medenbachlab.de;  Tel.: +49-941-943 1721; Email: Jan.Medenbach@ur.de
Ass.-Prof. Dr. Robert Ahrends, SUPR-G TP2
Institut für Analytische Chemie, Universität Wien
lipidomics.at; Tel.: +43-1-4277-52304;  Email: robert.ahrends@univie.ac.at

Beteiligte Arbeitsgruppen:
AG Medenbach, Institut für Biochemie I, Fakultät für Biologie und vorklinische Medizin, Universität Regensburg.
AG Ahrends, Leibniz-Institut für Analytische Wissenschaften - ISAS - e.V., Dortmund und Institut für Analytische Chemie, Universität Wien.
AG Tews, Molekulare Mechanismen der Tumorinvasion, Deutsches Krebsforschungszentrum (DKFZ) Heidelberg
G. Toedt, Europäisches Molekularbiologie Labor (EMBL) Heidelberg
AG Knobbe-Thomsen, Institut für Neuropathologie, Heinrich-Heine-Universität Düsseldorf

 

Pressemeldung der Uni Regensburg:
https://www.uni-regensburg.de/pressearchiv/pressemitteilung/1071674.html