Heterogene Tumoren:
Warum ein Medikament oft nicht ausreicht
Drug-Response kann in verschiedenen Bereichen eines Tumors unterschiedlich sein
Tumoren können sich bei verschiedenen Patienten unterschiedlich verhalten. Dies ist inzwischen gut untersucht und im Rahmen von personalisierten Therapiekonzepten bereits berücksichtigt. Weniger bekannt sind die Unterschiede eines Tumors innerhalb eines Patienten – die sogenannte intratumorale Heterogenität – die ebenfalls Einfluss auf die Effektivität der Therapie haben kann. In diesem Projekt haben e:Med-Wissenschaftler diese intratumoralen Unterschiede genauer unter die Lupe genommen und die Transkription (scRNA-Seq), Genetik und Drug-Response in den unterschiedlichen Tumorzellen eines B-Zell-Lymphoms untersucht. Dabei konnte das Team aus Heidelberg bis zu vier verschiedene Subpopulationen innerhalb desselben Tumors nachweisen, welche jeweils unterschiedlich auf bestimmte Wirkstoffe reagierten. Diese Ergebnisse zeigen, dass die intratumorale Heterogenität in Zukunft eine wichtige Komponente für die personalisierte Therapie sein kann.
Nicht alle Tumorzellen sind gleich
In der Tumortherapie kommt es häufig vor, dass ein einzelner Wirkstoff nicht ausreicht, um ein effektives Ansprechen zu erreichen. Meist kann nur eine Kombination aus mehreren Medikamenten den Tumor in Schach halten. Dies weist auf unterschiedlich entartete Zellen im Tumor hin.
Hinzu kommt, dass innerhalb eines Tumors unterschiedliche Krebszellen existieren, aber auch nicht-maligne Zellen in der direkten Umgebung. Besonders bei B-Zell-Lymphomen ist bekannt, dass ein Zusammenspiel zwischen Lymphom- und Immunzellen entscheidend für das Ansprechen einer Therapie sein kann. Mit Technologien wie Einzelzell-Sequenzierung ist es möglich, die unterschiedlichen Zellen und Bereiche eines Tumors und der nicht-malignen Immunzellen in seiner Umgebung exakt darzustellen.
Die Forscher um PD Dr. Sascha Dietrich und Dr. Tobias Roider der e:Med Nachwuchsgruppe SYMPATHY untersuchten die Zellen des Tumors und darüber hinaus auch die T-Zellen in der direkten Umgebung des Tumors. Hierbei stellen die Forscher fest, dass die unterschiedlichen T-Zell-Subgruppen bei allen Patienten sehr ähnlich waren. Allerdings gab es große Variation in der Größe der einzelnen Subgruppen. Die Tumoren scheinen also Einfluss auf die Rekrutierung spezifischer T-Zell-Subgruppen, jedoch nicht auf die Expressionsprofile der T-Zellen zu haben.
Medikamenten-Testung zeigt Unterschiede innerhalb eines Tumors
Die Wissenschaftler sind noch einen Schritt weiter gegangen: Nach der Einzelzellanalyse wurden die verschiedenen Subpopulationen des Tumors mittels Durchflusszytometrie sortiert, genetisch untersucht und auf verschiedene Medikamente getestet. Dabei konnten die Forscher in einem einzigen Tumor bis zu vier Subpopulationen mit unterschiedlichem Medikamentenansprechen nachweisen. Durch die Analyse der Zellen auf verschiedenen Ebenen wurde herausgefunden, welche genetische Aberration für eine veränderte Expression und schlussendlich für die Reaktion auf bestimmte Medikamente verantwortlich war. Abgeleitet von diesen ex-vivo Experimenten konnte in einem klinischen Test vorhergesagt werden, welche Medikamente bei einem Patienten wirksam sind.
Diese Studie zeigt, wie eine systemmedizinische Analyse von Tumoren helfen kann, die optimale Therapie zu finden und somit stratifizierte Krebstherapie zu ermöglichen.
Original Publikation:
Roider, T., J. Seufert, A. Uvarovskii, F. Frauhammer, M. Bordas, N. Abedpour, M. Stolarczyk, J.-P. Mallm, S. A. Herbst, P.-M. Bruch, H. Balke-Want, M. Hundemer, K. Rippe, B. Goeppert, M. Seiffert, B. Brors, G. Mechtersheimer, T. Zenz, M. Peifer, B. Chapuy, M. Schlesner, C. Müller-Tidow, S. Fröhling, W. Huber, S. Anders and S. Dietrich (2020). "Dissecting intratumour heterogeneity of nodal B-cell lymphomas at the transcriptional, genetic and drug-response levels." Nat Cell Biol: 1–11. https://doi.org/10.1038/s41556-020-0532-x.
Wissenschaftlicher Kontakt:
Prof. Dr. Sascha Dietrich, e:Med Nachwuchsgruppe SYMPATHY
Universitätsklinikum Heidelberg
www.klinikum.uni-heidelberg.de/personen/prof-dr-med-sascha-dietrich-3045