Ein Stoffwechselenzym als neuer Ansatzpunkt für Immuntherapien bei Krebs

This image depicts AHR as an important puzzle piece in tumor metabolism. IL4I1 and its tryptophan-derived metabolites act as key and key bit that activate AHR. The surrounding T cells represent the impact of IL4I1 on anti-tumor immunity. Image credit: Pauline Pfänder.

Das Stoffwechselenzym IL4I1 (Interleukin-4-induced-1) fördert die Ausbreitung von Tumorzellen und unterdrückt das Immunsystem. Das haben Wissenschaftler*innen des BMBF geförderten e:Med Juniorverbunds GlioPATH herausgefunden. IL4I1 wird in Tumoren verstärkt gebildet und aktiviert den Dioxin-Rezeptor. Wirkstoffe, die IL4I1 hemmen, könnten künftig neue Chancen für die Krebstherapie eröffnen. Ihre Ergebnisse haben die Wissenschafter*innen nun in der Fachzeitschrift Cell veröffentlicht.

Immuntherapien aktivieren die körpereigene Immunantwort gegen Tumore und revolutionieren gegenwärtig die Krebstherapie. Trotz einzelner bahnbrechender Erfolge profitiert jedoch nur eine geringe Anzahl der Patient*innen von den derzeit zur Verfügung stehenden Medikamenten. Das GlioPATH Konsortium untersuchte die molekularen Mechanismen, die sich Tumoren zunutze machen, um der Zerstörung durch das Immunsystem zu entgehen. Ihre Forschungsergebnisse können wichtige Hinweise für die Entwicklung neuer Immuntherapie-Konzepte liefern.

Der Arylhydrocarbon Rezeptor (AHR) ist auch als Dioxinrezeptor bekannt, weil er die giftige Wirkung von Dioxinen vermittelt. Aber nicht nur Giftstoffe, sondern auch körpereigene Stoffwechselprodukte können den Rezeptor aktivieren. Tumore nutzen die Produktion solcher Stoffwechselprodukte zu ihrem Vorteil.

Die Abbauprodukte der essentiellen Aminosäure Tryptophan, einem Baustein für Proteine, den wir mit der Nahrung aufnehmen, spielen für die Tumorausbreitung eine wichtige Rolle. Die Stoffwechselwege, die den Dioxinrezeptor aktivieren, sind allerdings noch nicht ausreichend untersucht. Um das zu ändern, untersuchte das Konsortium systematisch, welche Tryptophan-abbauenden Enzyme über 32 verschiedene Tumorarten hinweg mit einer Aktivierung des Dioxinrezeptors in Verbindung stehen. Für ihre Analyse kombinierten sie Informationen über die Genaktivität in 32 Tumorarten mit einer computerbasierten Sprachanalyse. „Unser Algorithmus durchsucht die aktuellste biomedizinische Literatur nach Genen, die durch den Dioxinrezeptor reguliert werden“, erläutert der Bioinformatiker Sascha Schäuble.

Den Wissenschaftler*innen fiel dabei ein Molekül besonders ins Auge: Das Enzym IL4I1. Kein anderes Enzym des Tryptophan-Stoffwechsels war so stark mit einer Aktivierung des Dioxinrezeptors verknüpft wie IL4I1. „Die durch IL4I1 gebildeten Metabolite binden an den Dioxinrezeptor und aktivieren ihn, was zu einer Unterdrückung von Immunzellen führt“, erklärt die Chemikerin Saskia Trump. Bei Patient*innen mit Gliomen, bösartigen Hirntumoren, zeigte sich, dass ihre Überlebenswahrscheinlichkeit sank, wenn das Enzym IL4I1 in diesen Tumoren in höheren Konzentrationen vorlag. „Die Entdeckung von IL4I1 als neues Zielmolekül für die Krebstherapie war nur möglich aufgrund der interdisziplinären Expertise, die in unserem Konsortium zusammenkam“, betont die Biochemikerin Kathrin Thedieck. „Als Angriffspunkt für Medikamente hat IL4I1 großes Potential. Bislang sind Stoffe, die Enzyme des Tryptophan-Stoffwechsels hemmen, in klinischen Studien gescheitert, da die Tumoren nicht auf sie ansprachen. Dies könnte daran liegen, dass man die Rolle von IL4I1 außer Acht gelassen und es deshalb noch nicht als Zielmolekül erprobt hat“, betont die Ärztin und Molekulare Zellbiologin Christiane Opitz und wirft so einen Blick auf eine mögliche klinische Anwendung der Studienergebnisse.

Originalpublikation:

IL4I1 is a metabolic immune checkpoint that activates the AHR and promotes tumor progression. Ahmed Sadik*, Luis F. Somarribas Patterson*, Selcen Öztürk*, Soumya R. Mohapatra*, Verena Panitz, Philipp F. Secker, Pauline Pfänder, Stefanie Loth, Heba Salem, Mirja Tamara Prentzell, Bianca Berdel, Murat Iskar, Erik Faessler, Friederike Reuter, Isabelle Kirst, Verena Kalter, Kathrin I. Foerster, Evelyn Jäger, Carina Ramallo Guevara, Mansour Sobeh, Thomas Hielscher, Gernot Poschet, Annekathrin Reinhardt, Jessica C. Hassel, Marc Zapatka,  Udo Hahn, Andreas von Deimling, Carsten Hopf, Rita Schlichting, Beate I. Escher, Jürgen Burhenne, Walter E. Haefeli, Naveed Ishaque, Alexander Böhme, Sascha Schäuble, Kathrin Thedieck, Saskia Trump#, Martina Seiffert#, Christiane A. Opitz#. Cell 2020
https://doi.org/10.1016/j.cell.2020.07.038

GlioPATH Konsortium:

Dr. Christiane Opitz
Hirntumor-Metabolismus
Deutsches Krebsforschungszentrum, DKFZ, Heidelberg

Dr. Saskia Trump
Forschungsgruppe Molekulare Epidemiologie
Charité - Universitätsmedizin Berlin und Berlin Institute of Health, BIH, Berlin
ehemals Helmholtz Zentrum für Umweltforschung- UFZ, Leipzig

Prof. Dr. Kathrin Thedieck
Lab for Metabolic Signaling
Institut für Biochemie, Universität Innsbruck, Österreich
Department für Neurowissenschaften, Universität Oldenburg, Deutschland
Department of Pediatrics, University of Groningen, University Medical Center Groningen, Niederlande

Dr. Sascha Schäuble
Systembiologie und Bioinformatik
Leibniz-Institut für Naturstoff-Forschung und Infektionsbiologie - Hans-Knöll-Institut (HKI), Jena
ehemals Jena University Language & Information Engineering (JULIE) Lab, Friedrich-Schiller-Universität Jena, Jena