TP B.4 - MelBrainSys

In vivo Validierung von therapeutischen Kandidaten, die das Wachstum von Melanom-Hirnmetastasen hemmen

Etablierte Therapien gegen Melanom-Hirnmetastasen zeigen oft nur eine begrenzte oder kurzfristige Wirkung. Dies kann auf die einzigartige Natur der Gehirn-Mikroumgebung zurückgeführt werden und zeigt die Notwendigkeit, neuartige gehirnspezifische Therapien zu finden. Da in-vitro-Modelle die Komplexität des lebenden Gehirns nicht vollständig rekapitulieren, sind klinisch relevante in-vivo-Modelle erforderlich, um die Dynamik des Metastasenwachstums und das Ansprechen auf die Therapie zu untersuchen. Das Ziel dieses Teilprojekts ist die in-vivo-Validierung und Untersuchung der Kandidatengene und Schlüsselsignalwege, die in Teilprojekt B.1 durch das Multi-Omics-Screening von Hirn- und Nicht-Hirn Melanommetastasen identifiziert, und in Teilprojekten B.2 und B.3 experimentell validiert wurden. Hierzu werden zunächst neue in-vivo-Modelle der Melanom-Hirnmetastasierung unter Verwendung der primären, vom Patienten stammenden Hirn-Melanom-Zelllinien entwickelt, die im Teilprojekt B2 etabliert wurden. Mithilfe einer einzigartigen Mikroskopietechnik können wir die primären Melanomzellen im Gehirn einer lebenden Maus beobachten, und die Dynamik des Metastasenwachstums untersuchen. Verglichen wird dieses zwischen Zelllinien, in denen Kandidatengene mittels CRISPR/Cas9 verändert wurden (B.2), und den nicht-manipulierten Kontrollzellen. Die Ergebnisse dieser Studien werden in das Rechenmodell (modellbasierter Algorithmus, B.1) zurückgeführt, um die Vorhersage des Ansprechens auf gezielte Therapien für Kandidaten zu verbessern. Dies ermöglicht dann die Identifzierung unserer therapeutischen Strategien (B.1-B.3), die im Rahmen dieses Teilprojekts anhand von in-vitro- und in-vivo-Studien an weiteren Zelllinien getestet werden. Das übergeordnete Ziel dieses Projekts ist die Formulierung neuer therapeutischer Ansätze für Patienten mit Melanom-Hirnmetastasen.