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Transcription factor activity variation across cancer lineages
Internationale Anstrengungen im Bereich des high-throughput sequencing haben zur Charakterisierung von genomischen Variationen in verschiedenen Krebsarten und tumor-ähnlichen Zelllinien geführt. Die zugrundeliegenden Daten zeigen die Komplexität der genomischen Veränderungen auf. Insbesondere die Abhängigkeit der Verändungen vom zellulären Kontext des Gewebes ist entscheidend für den Phänotyp des Tumors. Zellen, Gewebe und Organe besitzen ihre Eigenschaften aufgrund ihrer exprimierten Gene. Die Genexpression wird vorwiegend von Zell-spezifischen Transkriptionsfaktoren (TF) gesteuert, die direkt oder indirekt mit der DNA interagieren. Neben anderen regulatorischen Mechanismen, hat die Aktivität von TFs einen großen Einfluss auf die Onkogenese.
Um die Komplexität der Genexpression in unterschiedlichen Tumorgeweben zu reduzieren, modellieren wir die TF-Aktivität als eine Funktion der Genexpression. Damit sollen genomische Veränderungen identifizieren werden, die spezifisch für die Tumorigenese unterschiedlicher Geweben sind. Hierbei nutzen wir Daten, die das Genom und die Genexpression charakterisieren. Als Quellen dienen neben öffentlichen Datenbanken, experimentelle Daten, die innerhalb des MILES Konsortiums produziert werden.
Das Projekt integriert in silico verschiedene molekulare Daten von einer Vielzahl an Krebstypen. Wir werden Tumortypen aufgrund ihrer molekularen Eigenschaften unterscheiden, was in der Krebsdiagnostik Anwendung finden wird kann. Die Integration von zellulären Eigenschaften erlauben uns genomische Veränderung in Kontext zu setzen und somit auch die modellierte TF-Aktivität. Die Untersuchungen werden wichtige Einblicke liefern, um Tumore besser zu Stratifizieren und Klassifizieren. Das Projekt setzt sich aus den folgenden vier Meilensteinen zusammen:
- Quantitative Modelierung von Transkriptionsfaktorenaktivität über eine große Anzahl verschiedener Tumortypen.
- Stratifizierung von Tumoren aufgrund ihrer Transkriptionsfaktorenaktivität
- Untersuchung von molekularen Mechanismen, die der Transkriptionsfaktorenaktivitäten zugrundliegen, mithilfe eines Regulatorischen Netzwerks der Transkriptionsfaktorenaktivität
- Identifikation von genomischen Veränderungen, die für den entsprechenden Tumortyp verantwortlich sind.
Die identifizierten Mutationen des spezifischen Tumortyps sind ideale Ziele für mögliche Therapeutika und bieten möglicherweise die Ansatzpunkte um die Nebenwirkungen von therapeutischen Strategien reduzieren.
Keywords: Transcription factor, cancer