AbCD-Net

Analyse des genetischen Risikos für häufige Erkrankungen basierend auf Aberration des Transkriptoms

Eine Vielzahl von Erkrankungen hat genetische Ursachen. Auch die Wahrscheinlichkeit an Herzinfarkt, Bluthochdruck, Krebs, Diabetes, psychischen Erkrankungen oder Autoimmunerkrankungen zu leiden ist durch die Gene vorbestimmt. Um krankheitsauslösende Gene zu identifizieren, ist seit einigen Jahren die DNA-Sequenzierung des Genoms das Mittel der Wahl. Hierbei lag das Augenmerk bislang auf den sogenannten kodierenden Bereichen der DNA, also den Sequenzen, die die Bauanleitungen für Protein-Moleküle enthalten. Neue Erkenntnisse zeigen aber, dass auch in den sogenannten nicht-kodierenden Bereichen viele Informationen enthalten sind, die für die Übersetzung (Expression) der Gene von DNA über RNA zu Proteinen wichtig sind. Bei der neueren RNA-Sequenzierung können Fehler entschlüsselt werden, die bei der Übersetzung der DNA in RNA entstehen.

Die Aufarbeitung und Analyse der großen Datenmengen, die durch DNA- und RNA-Sequenzierungen gewonnen werden, ist Bestandteil und Aufgabe der Systemmedizin. Das Verbundprojekt AbCD-Net ist Teil des „Vernetzungsfonds Systemmedizin“, durch den die interdisziplinären Interaktionen zwischen den fünf Modulen des Forschungs- und Förderkonzepts „e:Med – Maßnahmen zur Etablierung der Systemmedizin“ verstärkt werden sollen.

In dem Projekt AbCD-Net werden an DNA- und RNA-Sequenzierungsdaten von Patientinnen und Patienten mit koronaren Herzerkrankungen oder mit Schizophrenie Methoden entwickelt, die DNA-Variationen in den nicht-kodierenden Bereichen der DNA identifizieren können. Hierzu arbeiten drei Forschungsgruppen aus den Bereichen RNA-Sequenzierung/Expressionsanalyse, Schizophrenie und koronare Herzerkrankungen zusammen. Es wird eine Analyse-Software entwickelt, die helfen soll die Genetik dieser Erkrankungen besser zu verstehen. Durch die Bearbeitung der sehr unterschiedlichen Krankheitsgebiete wird die grundsätzliche Übertragbarkeit der Genexpressions-Analyse auf verschiedene Bereiche gezeigt. Die entwickelten Verfahren können dann bei der Erforschung weiterer komplexer Erkrankungen (z.B. Diabetes, Alzheimer etc.) angewendet werden.

 

Teilprojekte

Identifikation von aberranten Expressionen bei häufigen Erkrankungen (TP 1)

Prof. Dr. Julien Gagneur - Technische Universität München, Fakultät für Informatik, Lehrstuhl Informatik XII - Bioinformatik

Ziel des Teilprojektes 1 von AbCD-Net ist es, das Know-how, das bei der Detektion von aberranter Genexpression (insbesondere aberrantem Spleißen) im Rahmen von seltener Krankheiten entwickelt wurde, weiter zu geben. Dabei wird für häufige Krankheiten eine Weiterentwicklung von Hilfsmitteln angestrebt, die schon erfolgreich zur Erkennung von kausalen Mutationen bei seltenen Krankheiten genutzt wurden. Darüber hinaus wird bei der Analyse von Transkriptomen von koronaren Arterienkrankheiten (CAD) und Schizophrenie (SCZ) Patienten und durch die Anpassung der Methoden an den gemeinsamen Krankheitskontext zusammengearbeitet. Die während des Projekts produzierte Software wird dokumentiert und der e:Med- Community frei zur Verfügung gestellt. Es werden Schulungen für die e:Med Community veranstaltet, indem die Methodik in e:Med Konferenzen und e:Med Projektgruppentreffen vorgestellt wird.

Analyse der Rolle von häufigen genetischen Varianten in genregulierenden Elementen in komplexen Erkrankungen (TP 2)

Dr. Michael Ziller - Max-Planck-Institut für Psychiatrie, München

Ziel des Teilprojekts ist es, die Rolle von häufig vorkommenden genetischen Varianten (common genetic variants) in genregulatorischen Elementen in Bezug auf die Entstehung komplexer Erkrankungen zu untersuchen. Im Rahmen des bestehenden e:Med Projekts DINGS entwickelt die Nachwuchsgruppe Methoden zur computergestützten Inferenz genregulatorischer Netzwerke (GRN) und der Vorhersage von den Effekten genetischer Veränderungen in nicht-Gen-kodierenden regulatorischen Elementen. Diese Methoden werden dann im Rahmen des Projekts DINGS dazu genutzt, die genetische Basis von Schizophrenie besser zu verstehen. Ziel dieses Teilprojekts ist es, diese Methoden auf anderen komplexen Erkrankungen anzuwenden (Koronare-Herzkrankheit (CAD) und so weiterzuentwickeln, dass zusätzliche Ebenen der zellulären Regulation berücksichtigt werden können (RNA-Splicing). Auf diese Weise werden als proof-of-principle die Methoden auf eine andere Erkrankung übertragen, mittelfristig zu einem besseren Verständnis der molekularen Grundlagen von Schizophrenie und CAD beitragen, und langfristig die Anwendung dieser Methoden und der im Rahmen des Projekts entwickelten Verfahren auf weitere komplexe Erkrankungen durch die e:Med Community ermöglichen.

Genetische Faktoren bei aberrantem Splicing in koronaren Herzerkrankungen (TP 3)

Prof. Dr. Heribert Schunkert - Deutsches Herzzentrum München

Während der letzten zehn Jahre hat die Arbeitsgruppe zusammen mit Kooperationspartnern 95 chromosomale Loci identifiziert, die allesamt genomweit signifikant mit der KHK assoziiert sind (1-7). Interessanterweise sind über 90% dieser genetischen Varianten im nicht-kodierenden Genom lokalisiert, was die Interpretation ihrer funktionellen Bedeutung erschwert. Im Rahmen dieses Teilprojekts werden die möglichen Auswirkungen der KHK-Risikovarianten auf das alternative Splicing von RNA-Transkripten untersucht. Zu diesem Zweck wurde bereits eine (ständig wachsende) Kohorte von >200 phänotypisch und molekular detailliert charakterisierten KHK-Patienten generiert, von denen jeweils parallel Vollblut, subkutanes Fettgewebe und A. mammaria interna asserviert wurden. Derzeit erfolgen in diesen Proben die genomweite Genotypisierung sowie die Untersuchung des Transkriptoms mittels RNA Sequencing. Mithilfe dieser einzigartigen Ressource werden nun gewebespezifisch und transkriptomweit sogenannte Splicing Quantitative Trait Loci (sQTL) bestimmt und deren Netzwerkkontext sowie die Relevanz für die KHK erforscht. Ein weiteres Ziel ist es, die computergestützten Methoden aus den Teilprojekten 1 und 2 auf die KHK anzuwenden, um aberrante Expressionsereignisse in den Transkriptomdaten zu erfassen und auf genregulatorische Netzwerke (GRN) rückschließen zu können.

Publications

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