Analyse von Krebsstammzellen mit MutaSeq eröffnet neue Möglichkeiten in der Krebsforschung

Wissenschaftler des e:Med Juniorverbundes LeukoSyStem haben eine Methode mit dem Namen MutaSeq entwickelt, um Krebsstammzellen, reife Krebszellen und gesunde Stammzellen anhand ihrer Genetik zu unterscheiden. Mit der Methode können Forscher sehr detaillierte Profile von Krebszellen erstellen, die ihnen helfen, jede einzelne Krebszelle zu verstehen. Das Ergebnis dieser Studie eröffnet neue Möglichkeiten in der Krebsforschung.

Die meisten Krebszellen können sich zwar schnell, aber nicht unbegrenzt teilen. Krebsstammzellen hingegen haben eine hohe Selbsterneuerungskapazität. Diese Zellen können sich unbegrenzt teilen, was die Langlebigkeit des Krebsgewebes erhöht und Rezidive oder Rückfälle verursachen kann.

Krebsstammzellen sind einer der Gründe, warum die Patienten den Rückfall (Rezidiv) erleiden, obwohl sie nach der Behandlung einen Rückgang der Krankheitssymptome verspüren. Die 5-Jahres Überlebensrate bei der akuten myeloischen Leukämie beträgt aufgrund der hohen Rezidivrate bei älteren Patienten nur 15 %. Die Herausforderung bei der Verhinderung eines Rezidives ist die Schwierigkeit, die Krebsstammzellen zu isolieren und zu untersuchen. Aufgrund ihrer Seltenheit und der Ähnlichkeit von Krebsstammzellen und gesunden Stammzellen ist es schwierig, die problematischen Zellen effektiv zu lokalisieren, gezielte Präzisionstherapien gegen diese zu entwickeln und gleichzeitig gesunde Stammzellen zu schonen.

Forscher des e:Med Juniorverbundes LeukoSyStem um Simon Haas (Gruppenleiter bei der HI-STEM gGmbH und im Deutschen Krebsforschungszentrum (DKFZ)) haben sich in Zusammenarbeit mit Kollegen des Center for Genomic Regulation (CRG) und des European Molecular Biology Laboratory (EMBL) diesem Problem angenommen und MutaSeq entwickelt. Die MutaSeq-Methode ermöglicht die Unterscheidung von Krebsstammzellen, reife Krebszellen und gesunde Stammzellen auf der Basis ihrer Genetik und ihrer Genexpression.

„MutaSeq funktioniert ähnlich wie ein Corona-PCR-Test, ist aber viel komplexer und beginnt mit einer einzelnen Zelle", erklärt Lars Velten, Gruppenleiter am CRG und Erstautor der Arbeit. „Um eine Infektion mit dem Corona-Virus nachzuweisen, messen sie zunächst die Corona-RNA-Konzentration. Um festzustellen, ob es sich um die britische Variante handelt, sequenzieren sie dann die Corona-RNA. Um festzustellen, ob es sich bei einer Zelle um eine Stammzelle handelt, haben wir zunächst Tausende von RNAs gleichzeitig gemessen, da es keine einzelne 'Stammzell-RNA' gibt. Um festzustellen, ob die Zelle krebsartig oder gesund ist, sequenzieren wir dann zusätzlich diese RNAs und suchen nach Mutationen. MutaSeq macht das alles in einem Durchgang, beginnend mit nur einer Zelle. Dadurch können wir verfolgen, ob die Stammzellen krebsartig oder gesund sind, und feststellen, was die Krebsstammzellen anders macht."

„Es gibt eine riesige Anzahl von niedermolekularen Medikamenten mit nachgewiesener klinischer Sicherheit, aber zu entscheiden, für welche Krebsarten und insbesondere für welche Patienten diese Medikamente gut geeignet sind, ist eine gewaltige Aufgabe", sagt Lars Steinmetz, Professor an der Stanford University, Gruppenleiter am EMBL Heidelberg und Autor der Arbeit. „Unsere Methode kann Wirkstoff-Targets identifizieren, die vielleicht noch nicht im richtigen Kontext getestet wurden. Diese Tests müssen in kontrollierten klinischen Studien durchgeführt werden, aber zu wissen, was zu versuchen ist, ist ein wichtiger erster Schritt."

Die MutaSeq Methode basiert auf der Einzelzellsequenzierung, einer zunehmend verbreiteten Technik, die Forschern hilft, genomweite Informationen aus Tausenden von Einzelzellen zu sammeln und zu interpretieren. Die Einzelzellsequenzierung liefert so ein hochdetailliertes molekulares Profil von komplexen Geweben und Krebserkrankungen und eröffnet neue Wege für die Forschung, Diagnose und Therapie.

„Wir haben jetzt klinische Forscher aus Deutschland und Spanien zusammengebracht, um diese Methode in viel größeren klinischen Studien anzuwenden", sagt Lars Velten. "Außerdem machen wir die Methode viel schlanker. Unsere Vision ist es, krebsstammzellspezifische Wirkstoffziele auf personalisierte Weise zu identifizieren und dies für Patienten und Ärzte letztlich so einfach zu machen wie derzeit die Corona-Tests."

Original publication:

Velten, L., Story, B.A., Hernández-Malmierca, P., Raffel, S., Leonce, D.R., Milbank, J., Paulsen, M., Demir, A., Szu-Tu, C., Frömel, R., Lutz, C., Nowak, D., Jahn, J.C., Pabst, C., Boch, T., Hofmann, W.K., Müller-Tidow, C., Trumpp, A., Haas, S. & Steinmetz, L.M. (2021) Identification of leukemic and pre-leukemic stem cells by clonal tracking from single-cell transcriptomics. Nat Commun 12, 1366  https://doi.org/10.1038/s41467-021-21650-1

LeukoSyStem Junior Research Alliance

Dr. Simon Haas
BIH at Charité, Berlin
Max Delbrück Center, MDC, Berlin
Hi-STEM, Heidelberg
German Research Cancer Center, DKFZ, Heidelberg

Prof. Dr. Lars Steinmetz
European Laboratory of Molecular Biology EMBL, Heidelberg

Dr. Lars Velten
Center for Genomic Regulation, CRG, Barcelona