HER2Low

Die ERBB-Rezeptor Familie als Angriffspunkt von gezielten Therapien bei nicht-HER2 positivem Brustkrebs

Ca. 70-80% aller Mammakarzinome zeigen keine Überexpression der Rezeptortyrosinkinase (RTK) HER2 (ERBB2), die diese für eine Therapie mit den therapeutischen Antikörpern trastuzumab und pertuzumab qualifizieren würde. Viele dieser Tumore tragen allerdings andere Vertreter der ERBB-Familie von RTKs, insbesondere EGFR und ERBB3, auf ihrer Plasmamembran, die dort potente Treiber der Tumorprogression und der Metastasierung sein könnten. Das HER2Low Konsortium wird sich daher mit der klinisch sehr relevanten Frage befassen, wie die Therapie von Brustkrebspatientinnen optimiert werden kann, deren Tumore das HER2-Protein lediglich in geringen Mengen exprimieren und deshalb von einer Standardtherapie mit trastuzumab ausgeschlossen sind. Dazu werden neue therapeutische Antikörper eingesetzt, die jeweils die drei wichtigsten ERBB-Proteine spezifisch inhibieren können – EGFR, HER2, und ERBB3, da nachgeschaltete Signalwege über alle drei RTKs aktiviert werden können, und Mono-Therapien möglicherweise nicht in der Lage sind diese Signalwege vollständig auszuschalten.
Unsere Kernhypothese ist entsprechend, dass die kombinierte Inhibition des gesamten EGFR/ERBB-Rezeptor Moduls erheblich besser geeignet sein sollte die zellulären Signalwege zu blockieren, als dies mit der Inhibierung einzelner RTKs möglich wäre. Da die Proteine der ERBB-Familie nicht nur in HER2Low Brustkrebs sondern auch in der metastasierten Erkrankung gehäuft als hochreguliert identifiziert wurden (insbesondere ERBB3), könnten Patientinnen von einer kombinierten Therapie zur Unterdrückung des gesamten ERBB RTK-Netzwerks profitieren. Im Rahmen des HER2Low Projekts werden wir die mechanistische Grundlage für diese Hypothese untersuchen.
Zu diesem Zweck werden wir einen „System-Medizinischen“ Ansatz verfolgen, um eine effiziente Inhibierung der EGFR/ERBB Rezeptoren und der nachgeschalteten Signalwege zu erreichen. Zunächst werden wir dazu zelluläre Modelle entwickeln, in denen die verschiedenen Konditionen experimentell getestet werden können. Hier wird der Fokus auf der Antwort auf RG7160, pertuzumab und RG7116 als effiziente therapeutische Antikörper zur Inhibierung von EGFR, HER2 bzw. ERBB3 einsetzen. Quantitative Daten der Signalwegaktivierung werden erstellt und mit diesen mathematische Modelle erstellt, die letztlich mit klinischen Daten von entsprechend behandelten Patienten kombiniert werden sollen. So soll die klinische Relevanz unserer Befunde verifiziert und effiziente Kombinationen von Therapeutika identifiziert werden.

Teilprojekte in HER2Low:

TP 1   Die Dynamik der Antwort von Zelllinienmodellen von HER2-niedrigem Brustkrebs auf gerichtete Therapien

TP 2   Testung von phänotypischen Modellvorhersagen in vitro und in vivo

TP 3   Dynamische Modellierung des Antwortverhaltens auf Wirkstoffe in HER2-low Brustkrebszellen

TP 4   Profiling der Pathway-Aktivierung in Klinischen Proben mit dem Ziel der Identifikation von Biomarkern


Keywords: Brustkrebs, HER, ERBB, Therapie, Antikörpertherapie, Modellierung