MitoPD

Mitochondriale Endophänotypen der Parkinson Krankheit

Die Parkinson-Krankheit (PD) ist eine progressive, neurodegenerative Erkrankung, die hauptsächlich das motorische System betrifft. Obwohl frühe Motorsymptome wie Tremor oder Rigor über mehrere Jahre gelindert werden können, ist bis heute keine Heilung möglich.
Die PD ist ein ätiologisch heterogenes Syndrom, das durch eine Kombination von genetischen- und Umweltfaktoren verursacht wird (Abbildung 1).

Abbildung 1: Mehrere Signaltransduktionswege interagieren bei der Pathogenese der PD. Proteine, die für das Funktionieren der Mitochondrien nötig sind und in diesem Projekt untersucht werden sind rot markiert.

Mutationen, die eindeutig als Ursache von familiären Formen der PD nachgewiesen werden konnten, sind in Genen wie SNCA (α-Synuclein), LRRK2 (Leucin-rich repeat kinase 2), Parkin und PINK1. Genetische Studien weisen dabei auf eine begrenzte Anzahl von molekularen Signalwegen hin, die für die Pathogenese der PD wahrscheinlich eine Rolle spielen. Mitochondriale Dysfunktion mit dem daraus resultierenden Energieausfall und oxidativem Stress könnte einer dieser entscheidenden Signalwege sein, der zum Tod dopaminerger Neuronen führt. Allerdings ist eine Fehlfunktion der Mitochondrien nicht der primäre Defekt bei allen Parkinson Patienten, sondern nur in einer Untergruppe. Wir vermuten, dass diese ätiologische Heterogenität ein wichtiger Grund für das bisherige Scheitern einer erfolgreichen Entwicklung von neuen Behandlungsmethoden darstellen könnte.
Daher ist das Ziel unseres Projektes, eine homogene Untergruppe der PD, den "mitochondrialen Endophänotyp" zu identifizieren.
Um dies zu erreichen, werden Modelle basierend auf genomischen, transkriptomischen und (phospho) proteomischen Daten von Patienten mit bekannter mitochondrialer Dysfunktion (Mutationen im Parkin und PINK1 Gen) erstellt und auch in entsprechenden Tier- und Zellmodellen generiert (Abbildung 2). Diese werden als Vorabinformation für die Generierung von Modellen aus größeren Datensätzen gut charakterisierter sporadischer Patientenkohorten genutzt. Somit soll die Untergliederung der Kohorten entsprechend der bekannten pathogenen Signalwege ermöglicht werden.

Abbildung 2: Arbeitsablauf des Projekts

Eine erste Validierung erfolgt durch Untersuchungen der mitochondrialen Funktion in Patientenmaterial. Diese Ergebnisse werden dann dazu verwendet, um sowohl die Generierung der Modelle zu verbessern als auch die Aussagekraft in einer zweiten Validierung in anderen, genetisch definierten Kohorten, Tier- und Zellmodellen sowie induzierten pluripotenten Stammzellen von Patienten zu bestätigen.
Im Anschluss werden dann Signalweg-spezifische Biomarker entwickelt, um Untergruppen zu identifizieren, die an einer klinischen Studie mit Coenzym Q10 und Vitamin K2 teilnehmen werden.

 

Teilprojekte in MitoPD:

TP 2   Datenmanagement und -integration

TP 3   Computer-gestützte Modellierung der mitochondrialen Dysfunktion

TP 4   Validierung in Zellmodellen

TP 5   Mitochondriale Endophänotypen der Parkinson-Krankheit

TP 6   Klinische Studie


Keywords: Parkinson's disease, pathogenesis, mitochondria, treatment, systems biology