TP 5

Mitochondriale Endophänotypen der Parkinson-Krankheit

Inzwischen ist bekannt, dass die Parkinson´sche Erkrankung nicht nur eine Erkrankung der schwarzen Substanz und somit des dopaminergen Systems in unserem Gehirn ist, sondern sie betrifft auch andere Hirnstrukturen und sogar periphere Systeme, wie das Immunsystem und die Regulation unseres Metabolismus. Zudem entwickelt sich diese Erkrankung über Jahrzehnte bis die ersten typischen motorischen Symptome auftreten, aufgrund welcher der Patient den Arzt aufsucht, was eine frühzeitige Diagnose unbedingt erforderlich macht. Deshalb werden in diesem Teilprojekt die Mechanismen und molekularen Veränderungen, welche in anderen Teilprojekten (in Zellkultur und am Menschen) als potentiell charakteristisch für die Prakinson´sche  Erkrankung identifiziert wurden (molekulare Signatur der Krankheit), im Gesamtorganismus und über den Alterungsprozess hinweg untersucht. Hierzu wird in diesem Teilprojekt ein humanisiertes Mausmodell, welches die krankheitsverursachende Mutation 126P im Pink1 Gen trägt, verwendet. Diese Mutation wurde gewählt, da diese Mutation in Zellkultur mit mitochondrialen Defekten in Verbindung gebracht wird. Spezifisch hat dieses Teilprojekt folgende Schwerpunkte:

  • 1.)    Systemische (= am Gesamtorganismus) Validierung der in anderen Teilprojekten identifizierten Krankheitssignaturen in der Pink1-Mausmutante, evtl. neuer Mausmutanten (Genexpressionsanalysen, Proteomeanalysen, Verhaltens- und pathologische Analysen)

  • 2.)    Erweiterung und Verfeinerung dieser Krankheitssignaturen durch Analyse von jungen und alten Tieren, um den Einfluss des Alterungsprozesses zu bestimmen.

  • 3.)    Bestimmung mitochondrialer Defekt in verschiedensten auch nicht neuronalen Zelltypen

  • 4.)    Validierung der Behandlung mit Prüfsubstanzen (analog zu Teilprojekt 6) in den Mausmutanten und Bestimmung der dadurch veränderten molekularen Signatur.

Speziell die Analyse spezifischer proteomischer Marker zu verschiedensten Zeitpunkten der Krankheitsentwicklung in leicht zugänglichen Körperflüssigkeiten würde die Diagnose dieser Erkrankung signifikant verbessern, bzw. die Möglichkeit eröffnen, Präventionsmaßnahmen -  basierend auf den neu identifizierten veränderten molekularen Signaturen - zu ergreifen.