SP2 - SeneSys

Experimentelle Verifizierung und Nutzung der „Profile/State-Fate“-Cluster-Modelle für innovative pro-seneszente und senolytische Ko- bzw. Sequenz-Therapien in Lymphommodellen

Der zentrale Beitrag von SP2 zum Gesamtvorhaben ist es, datendichte Eingangsinformationen aus molekulargenetischen Seneszenz-Untersuchungen für die systemmedizinische Generierung statisch/dynamischer Seneszenz-bezogener „Profile/State-Fate (P/SF)“-Cluster-Modelle zu liefern und im weiteren Verlauf der Vorhabenbearbeitung Cluster-spezifische Vulnerabilitäten durch funktionelle Störung zu ermitteln und als neuartige Therapieprinzipien experimentell zu validieren.
Im Speziellen heißt dies, dass in SP2 Transkriptom-basierte Seneszenz-Signaturen in verschiedenen Modellsystemen (Eμ-myc-transgenes Maus-Lymphom-Modell, Fibroblasten u.v.m.) komprehensiv und über die Zeit ermittelt werden, um sie komplexen systemmedizinischen Analysen bezüglich individueller, zuvor definierter DLBCL-Clustern zuzuführen. Darüber hinaus werden Kandidaten-Treiber-Signalwegen, die in bioinformatischen Analysen identifiziert wurden, weiter charakterisiert und funktionell mit genetischen und pharmakologischen Störungen in primären Eµ-myc-transgenen Lymphomen in vitro und in vivo analysiert. Diese Daten werden für die mathematische Determinierung von P/SF-Cluster-Modellen und deren nachfolgender dynamischer Feinmodellierung entsprechend erfasster Zustandswechsel unter Standard-Chemotherapie genutzt.
Im Gegenzug werden in silico identifizierte, Cluster-spezifische Signalweg-Vulnerabilitäten mittels konkreter pharmakologischer Interventionsstrategien interrogiert, wobei insbesondere Seneszenz-verstärkende oder umgekehrt seneszente Zellen eliminierende (sog. „Senolytics“) Wirkstoffe geprüft werden sollen, um so Ko- oder Sequenz-Targeting-Strategien zu entwickeln. Nach sondierender In vitro-Testung in murinen und humanen Modell-Systemen werden dann besonders vielversprechende Therapie-Optionen bzgl. ihrer möglichen Effektivität in In vivo-Behandlungsstudien an Mauskohorten mit Eµ-myc-Lymphomen distinkter P/FS-Cluster weiter hinsichtlich Dosis und Applikationsrhythmik für potentielle spätere DLBCL-Patienten zu offerierenden Phase I/II-Studien optimiert.