TP 3B

Experimentelle Modellierung von Therapieresistenz und maligner Progression von Gliomen

Das Teilprojekt 3B beschäftigt sich mit der experimentellen Modellierung von molekularen Mechanismen der Chemotherapieresistenz von Gliomen und der funktionellen Analyse der Rolle genetischer und epigenetischer Veränderungen für das Ansprechen auf Therapie und die maligne Progression von Gliomen in vitro und in vivo. TP 3B bildet somit ein experimentell ausgerichtetes Pendant zu den molekularen Hochdurchsatzanalysen an humanen Gewebeproben vor und nach Therapie bzw. vor und nach Tumorprogression, sowie den darauf aufbauenden systembiologischen Modellierungen (TP 1 und TP 2A). Verschiedene bereits vorhandene Zellkulturmodelle werden in TP 3B verwendet, um mit Hilfe von Genom-, Methylom- und Transkriptom-weiten Hochdurchsatzanalysen die zugrundeliegenden molekularen Mechanismen der Temozolomid (TMZ)-Resistenzentwicklung in Gliomen zu charakterisieren. Des Weiteren werden anhand dieser Modelle funktionelle Analysen zur Beeinflussung der TMZ-Sensitivität durch gezielte Überexpression oder Knock-down von Kandidatengenen durchgeführt, für die es aus anderen Teilprojekten des SYS-GLIO-Verbundes Evidenz für eine Rolle in der Therapieresistenz gibt. Ein zweiter Schwerpunkt des Projektes liegt auf der experimentellen Modellierung der Entwicklung und malignen Progression von IDH1-mutanten Gliomen. Bereits vorhandene neuralen Stamm- und Vorläuferzellkulturen dienen als Modell, in welchem funktionelle Effekte der gezielten Modulierung von Progressions-assoziierten Kandidatengenen sowohl in vitro als auch in vivo, d. h. in orthotopen Transplantationsexperimenten evaluiert werden sollen.