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Einzelzell-Systembiologie von leukämischen Stammzellen in Pathogenese und Therapie

Die Akute Myeloische Leukämie (AML) ist eine aggressive Blutkrebserkrankung, die durch die Überwucherung des Knochenmarks durch unreife, funktionslose Blutzellen, den sogenannten Blasten, gekennzeichnet ist. Ähnlich wie die gesunde Blutbildung besitzt auch die AML eine hierarchische Struktur mit Leukämiestammzellen (LSCs) an ihrer Spitze. LSCs besitzen die Fähigkeit neue Blasten zu bilden, und sind daher häufig der Ausgangspunkt für die Entstehung der AML sowie für deren Rückfall. Die effektive Eliminierung von LSCs stellt eine Grundvoraussetzung für die Heilung von Patienten mit AML dar. Die Anhäufung von Genveränderungen (Mutationen) in gesunden blutbildende Stamm- und Vorläuferzellen führt zur Entstehung von LSCs. Über Genveränderungen hinaus spielen metabolische Prozesse, das Immunsystem und die Mikroumgebung im Knochenmark eine herausragende Rolle in der Entstehung der AML.


Workflow

Konventionelle Technologien sind nicht in der Lage, sicher zwischen gesunden und leukämischen Stammzellen zu unterscheiden, und können die komplexen molekularen und zellulären Zusammenhänge der Erkrankung nicht adäquat darstellen. Gesamtziel dieses Vorhabens ist daher, durch die Anwendung neuartiger Analysemethoden auf Einzelzellebene sowohl Pathogenese als auch Therapieresistenzmechanismen bei Patienten mit AML gesamtheitlich und systemisch zu charakterisieren. Hierzu werden wir mittels Einzelzell-Genomik, Einzelzell-Transkriptomik, Einzelzell-Metabolismus und Einzelzell-Resistenztestung Oberflächenmarker, Gene und metabolische Eigenschaften mit Spezifität für LSCs identifizieren (TP1). Darüber hinaus werden wir mit Hilfe von Einzelzell- und räumlich-aufgelösten Analysemethoden das AML-Mikromilieu in der Stammzellnische charakterisieren (TP2). Zur Integration der verschiedenen Einzelzell-MulitOmics Daten aus TP1 und TP2 werden wir neuartige, Computer-gestützten Verfahren entwickeln (TP3) um so ein systemisches Verständnis des Zusammenwirkens multipler Faktoren bei Entstehung und Therapieresistenz der AML erlangen. Die gewonnenen Erkenntnisse sollen als Ausgangspunkt für die Entwicklung von Biomarkern und neuen Therapieansätzen verwendet werden mit dem Ziel, die Prognose von Patienten mit AML zu verbessern.
 


Organisation