MelBrainSys

Modell-basierte Vorhersage und experimentelle Validierung neuer therapeutischer Interventionen für Melanom-Hirnmetastasen

Trotz großer Fortschritte bei der Behandlung von metastasierenden Melanomen sterben die meisten Patienten noch immer an Hirnmetastasen. Vermutlich spielt eine epigenetische Reprogrammierung von Melanom-Hirnmetastasen eine große Rolle bei der Entwicklung einer Resistenz gegen konventionelle Behandlungsstrategien. Diese epigenetischen Veränderungen sind bisher nicht gut erforscht, da bisher hauptsächlich Hirnmetastasen und Nicht-Hirnmetastasen von verschiedenen Patienten vergleichend analysiert wurden. Um diese Lücke zu schließen, bietet die Analyse von Multi-Omics-Daten von patientenspezifischen Melanom-Metastasepaaren (Hirn vs. Nichthirn) eine große Chance, neue Erkenntnisse über die Entwicklung von Therapieresistenzen von Hirnmetastasen zu gewinnen. Wir haben bereits Methylom- und Genexpressionsdaten für eine weltweit einzigartige Kohorte von patientenspezifischen Melanom-Metastasepaaren erhoben und initial erste Unterschiede beim globalen Vergleich von Hirn- und Nichthirnmetastasen festgestellt, die potenziell therapierelevant sein könnten. Im Rahmen des MelBrainSys-Juniorverbundes werden wir einen systemmedizinischen Ansatz entwickeln, der verschiedene Methoden aus den Bereichen der medizinischen Bioinformatik (Dr. Michael Seifert), Dermatoonkologie (Dr. Dana Westphal), Immunologie (Dr. Rebekka Wehner) und Neuroonkologie (Dr. Matthia A. Karreman) synergistisch verknüpft, um neue Biomarkerkandidaten für die Entwicklung hirnspezifischer Therapien zu bestimmen und experimentell zu validieren. Die Rolle der identifizierten Biomarkerkandidaten beim Tumorwachstum und -metastasierung als auch deren Einfluss auf die Tumorimmunogenität und die umgebende Immunarchitektur werden in in vitro und in vivo Melanommodellsystemen nach CRISPR/Cas9-basierter Manipulation der Kandidaten analysiert. Darüber hinaus werden wir die Ergebnisse unserer Studien genutzt, um einen modellbasierten Algorithmus zu entwickeln, der die potenzielle Wirkung von zielgerichteten Therapien für individuelle Melanom-Hirnmetastasen abschätzen soll. Dies werden wir gemeinsam im Rahmen einer retrospektiven Studie und durch experimentelle Validierung an einem spezifischen Mausmodell überprüfen. Unser interdisziplinäres Konsortium bietet eine hervorragende Basis für die translationale Nutzung systembasierter Vorhersagen. Unser langfristiges Ziel ist es, gemeinsam mit der Klinik für Dermatologie am Universitätsklinikum Dresden, eine klinische Studie mit neuen hirnspezifischen Therapeutika für Melanom-Hirnmetastasen zu initiieren.

MelBrainSys: Aufbau des Verbundes und Informationsfluss.

 

Pressemeldungen zum Start von MelBrainSys: DKFZ und NCT Dresden

 

Informationen zur Fördermaßnahme finden Sie auf der BMBF-Webseite