TP 2

Identifikation genetischer Marker, die Nebenwirkungen, das Therapie-Ansprechen und die Prognose beim Multiplen Myelom prädiktieren

Aktuell angewendete Risiko-Scores, die auf Gen-Expressions-Profilen, klinischen Daten oder zytogenetischen Aberrationen der Tumorzellen beruhen, können nicht für die Prädiktion Therapie-assoziierter Nebenwirkungen beim Multiplen Myelom, wie z.B. die Neuropathie oder die Knochenmarksuppression, eingesetzt werden. WP2 wird zum ersten Mal prüfen, ob Keimbahn-Varianten, die im Rahmen des GWAS-Projekts genomweit untersucht wurden, mit diesen Nebenwirkungen assoziiert sind. Weiterhin werden die GWAS-Daten hinsichtlich Assoziationen mit chemischen und hämatologische Parametern, der Knochenerkrankung, dem Therapie-Ansprechen und dem progressionsfreien und Gesamtüberleben untersucht. Aktuell liegen GWAS-Daten für 1.500 Patienten mit detaillierten klinischen Informationen vor. In 1.200 dieser Fälle wurde zusätzlich der Tumorklon mittels FisH und in 800 mit Hilfe von GEP charakterisiert. Der Kontroll-Datensatz umfasst GWAS-Daten von 2.300 gesunden Spendern. Der Gesamt-Datensatz wird eine leistungsfähige Assoziations-Analyse zwischen den GWAS-Daten und den klinischen Parametern garantieren. Die GWAS-Daten werden hinsichtlich ihrer Assoziation mit der Toxizität, die im Rahmen der Behandlung auftritt, untersucht werden. Dazu gehören Neurotoxizität, Knochenmarksuppression und Thrombose. Schwere Nebenwirkungen treten in 5 - 20% der Patienten auf. Ergebnisse früherer Studien weisen bereits auf eine genetische Grundlage der Neurotoxizität hin, aber diese Studie wird zum ersten Mal GWAS-Daten verwenden. Die GWAS-Daten auch werden mit dem Therapie-Ansprechen assoziiert, welches als vollständige, teilweise oder minimale Remission oder fortschreitende Krankheit klassifiziert wird. Die Ergebnisse werden wiederum entsprechend der Behandlung stratifiziert.
        

Manhattan Plot der Assoziationsergebnisse der deutschen Fall/Kontroll Analyse beim Multiplen Myelom. Punkte symbolisieren SNPs. Die -log10 P-Werte der SNPs werden entsprechend ihrer chromosomalen Position angezeigt. Bestätigte Myelom-Risiko-Allele sind mit Kreisen und Pfeilen markiert.


Innerhalb von Teilprojekt WP2 wurden Fall-Kontroll-Studien durchgeführt. In Zusammenarbeit mit WP3 wurden vier zusätzliche Risikoloci für das Multiple Myelom beschrieben (Chubb et al., 2013, Nature Genet. 45 (10): 1221-5). Diese und drei weitere, bereits früher beschriebene Risikoloci wurden in der Vorläufererkrankung des Myeloms, der MGUS, und der AL Amyloidose, einer nahe verwandten Erkrankung, untersucht. Alle Risikoloci sind mit MGUS und mit Amydoidose assoziiert (Weinhold et al., 2014, Blood. 123 (16): 2513-7; Weinhold et al Leukemia in press).


Keywords: Risiko, Assoziationen