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Identifikation von Risikoallelen und Risikoprofilen

In den vergangenen fünf Jahren haben wir an internationalen Konsortien teilgenommen, die fast alle derzeit bekannten genetischen Risikofaktoren für koronare Herzerkrankung und Schlaganfall entdeckten. Diese führende Rolle wurde durch vorher von dieser Gruppe durchgeführten genomweiten Assoziationsstudien (GWAS) ermöglicht. Trotz dieser Erfolge ist derzeit noch ein großer Teil der Erblichkeit dieser Erkrankungen unerklärt, was darin begründet sein könnte, dass bislang seltene Varianten sowie Gen-Gen- und Gen-Umweltinteraktionen kaum berücksichtigt wurden.
Im Rahmen dieses Projekts werden verfügbare Datensätze aus GWAS und der Genotypisierung von seltenen Varianten systematisch auf Effekte von seltenen Varianten und Interaktionsmodellen hin analysiert. In Kooperation mit anderen Teilprojekten planen wir, hiermit weitere große Anteile der Biologie und Funktionalität der untersuchten Erkrankungen zu erklären und dadurch möglich Angriffspunkte für neue Therapien zu definieren. Hierfür vereinen wir unsere methodische und klinische Expertise mit großen gut phänotypisierten Datensätzen. Als Ergebnis unserer Analysen erwarten wir neue Kandidaten– einzelne Varianten oder Profile– für weitere funktionelle und bioinformatische Nachuntersuchungen in anderen Teilprojekten. Darüber hinaus werden die Kandidaten in prospektiven Daten auf ihren prädiktiven Wert hin untersucht.

  • Arbeitspaket 1: Frühere GWAS haben sich auf die Auswertung einzelner autosomaler SNPs fokussiert, wobei meist additive genetische Modelle zugrunde gelegt wurden. Wir analysieren die vorliegenden Daten hier durch anhand der i) 1000G imputierten Daten, ii) Berücksichtigung spezifischer genetischer Modelle und iii) X chromosomalen Loci.

  • Arbeitspaket 2: Frühere Genotypisierungsplattformen enthielten primär häufige Varianten. Wir fokussieren nun auf exomweite Daten, die für >25,000 Fälle und Kontrollen aus dem ExomArray zur Verfügung stehen. Zusätzlich wurden die Exome von nicht verwandten Fälle und Familien sequenziert, deren Daten basierend auf theoretischen und angewandten Vorarbeiten analysiert werden.

  • Arbeitspaket 3: Es isoll untersucht werden Gen-Gen Interaktionen eine Rolle bei diesen Erkrankungen spielen.

  • Arbeitspaket 4: Für koronare Herzerkrankung und Schlaganfall sind klinische Risikofaktoren etabliert. Wir nehmen erstmals genomweite Interaktionsanalysen vor. Zusätzlich werden Gen-Umwelt-Abhängigkeiten mit Techniken das maschinellen Lernens wie Zufallswäldern oder Multifactor Dimensionality Reduction untersucht.