TP 3

Large-scale molecular genetic studies

Ziel dieses Teilprojektes (TP) ist die Identifikation seltener, hochpenetranter genetischer Varianten, die zur Entstehung der Schizophrenie (SCZ), bipolaren Störung (BD) und unipolaren Depression (MD) beitragen.

Grundlage von TP3 ist die exomweite Sequenzierung von großen Mehrgenerationen-Familien (durch TP2 zur Verfügung gestellt), in denen mindestens drei Individuen an SCZ, BD oder MD erkrankt sind. Es ist wahrscheinlich, dass in diesen Familien genetische Veränderungen mit besonders starkem Effekt einen substanziellen Beitrag zur Entwicklung der psychiatrischen Symptome leisten. Die Auswertung der genetischen Daten erfolgt in enger Zusammenarbeit mit u.a. TP1.

Stammbaum einer mehrfach betroffenen Familie

Die in den Familien ko-segregierenden genetischen Veränderungen bzw. die hierdurch implizierten Gene werden innerhalb des Verbundprojektes multidimensional aufgearbeitet. In enger Zusammenarbeit mit u.a. TP1, TP6 und TP8 werden die neu identifizierten, potentiellen Kandidatengene hinsichtlich ihres Beitrages zur Krankheitsentstehung näher untersucht und für Folgeuntersuchungen priorisiert.

Die DNA tausender Patienten- und Kontrollprobanden wird auf das Vorhandensein weiterer Mutationen in den Kandidatengenen untersucht (in Kooperation mit TP2), mutationsspezifische knock-out Mäuse werden generiert und detailliert phänotypisch charakterisiert (in Kooperation mit TP7). Weiterhin werden induzierte Stammzellen der Mutationsträger in Nervenzellen umprogrammiert und funktionell analysiert (in Kooperation mit TP9). Die generierten, genetischen Daten bilden zusammen mit den Bildgebungsdaten aus TP4 die Grundlage für die Entwicklung neurodynamischer Modelle in TP10. Die Exomsequenzierungsdaten werden zudem in die Modellierung krankheitsspezifischer Stoffwechselwege (Pathways, TP1) integriert.