TP 7

Identification of disease mechanisms for major psychiatric disorders using genetic mouse models

Ziel dieses Teilprojektes (TP) ist es, die Bedeutung genetischer Risikofaktoren für die Entstehung psychischer Erkrankungen mit Hilfe genetischer Mausmodelle zu entschlüsseln. Von zentralem Interesse ist die Identifizierung der zugrunde liegenden krankheitsrelevanten Signalwege und molekularen Mechanismen. Wir fokussieren uns in diesem Teilprojekt im ersten Schritt auf sicher assoziierte (mit genomweiter Signifikanz identifizierte) Kandidatengene für affektive Störungen sowie Schizophrenie, die wir gezielt in der Maus als Modellorganismus adressieren. Genetische Mausmodelle erlauben eine systematische Analyse im Gesamtorganismus bis hin zur Ebene molekularer Mechanismen. Zum einen ermöglicht das Mausmodell die Untersuchung von sogenannten Endophänotypen, welche auf das humane Krankheitsbild übertragbar sind. Zum anderen bieten genetische Mausmodelle einen direkten Zugang, um die Wechselwirkung von genetischer Disposition und Umweltfaktoren zu untersuchen. Als Umweltfaktor werden wir den Einfluss von Stress in verschiedenen Lebensabschnitten im Hinblick auf Krankheitsentstehung und -manifestation untersuchen.

In vivo-Validierung mit Hilfe genetischer Mausmodelle: Interaktion genetischer Risikofaktoren mit Stress

Darüber hinaus eröffnet die Maus als Modellorganismus die Möglichkeit direkt kausale molekulare Mechanismen zu identifizieren, was im Rahmen dieses Teilprojektes insbesondere mit Hilfe von Hochdurchsatz-(„omics“)-Verfahren –Transkriptom- und Metabolom-Analysen – erfolgen soll. Mittels bioinformatischer und systembiologischer Methoden sollen diese Daten dann verwendet werden, um molekulare Netzwerke und Signalwege abzubilden. Darüber hinaus sollen neue genetische Risikofaktoren, die innerhalb des Konsortiums identifiziert werden, mit Hilfe von Mutagenesemethoden (RNA-geleitete Nukleasen, CRISPR/Cas9) in der Maus modelliert werden. Die krankheitsrelevanten Kandidatengene und -signalwege, die im Mausmodell validiert werden, basieren auf den Ergebnissen der humanen Studien im Rahmen des Konsortiums (TP1, TP2, TP3). Darüber hinaus erfolgt eine Abstimmung der zu untersuchenden Endophänotypen in der Maus mit diagnostischen Kriterien, die bei Patienten zur Anwendung kommen (TP2, TP4, TP5). Schließlich werden die auf den Mausmodellen basierenden Ergebnisse der „omics“-Verfahren direkt mit bioinformatischen Vorhersagen (TP1, TP8) sowie experimentellen Daten von humanem postmortalem Gewebe (TP6) verglichen, um krankheitsrelevante Signalwege zu identifizieren und zu modellieren. Die in diesem Teilprojekt verfolgten Ziele werden einen wichtigen Beitrag zur Validierung genetischer Risikofaktoren, zur Identifizierung von Krankheitsmechanismen und zur Etablierung diagnostischer Marker für affektive Störungen und Schizophrenie leisten.

Keywords: affectice disorder, schizophrenia, genetic mouse models, omics