TP 9

Phase-I-Studie zur Kombination aus dem 3.-Generations-EGFR-Inhibitor EGF816 und dem MEK-Inhibitor Trametinib in Patienten mit EGFR-mutirten Adenokarzinomen der Lunge und Nachweis einer erworbenen EGFRp.T790M-Resistenzmutation

In den letzten Jahren konnten im Bereich der zielgerichteten Tumortherapie große Fortschritte erzielt werden. In Patienten mit aktivierenden Mutationen im EGFR-Gen steht mit den EGFR-Inhibitoren der ersten und zweiten Generation potente Therapeutika zur Verfügung. Allerdings kommt es im Median nach 9-12 Monaten unweigerlich zur Bildung von erworbenen Resistenzen durch Darwinianische Selektion. Der häufigste Resistenzmechanismus ist hierbei die erworbene Mutation p.T790M im EGFR-Gen, die die allosterische Hemmung des EGF-Rezeptors verhindert. Aktuelle Studien belegen eine hohe Ansprechrate dieser Subgruppe unter Therapie irreversiblen EGFR-Inhibitoren der 3.-Generation. Allerdings finden sich in vielen Fällen nicht nur singuläre Resistenzaberrationen im Tumorgewebe sondern komplexe Muster von Mutationen, chromosomalen Aberrationen und Pathway-Aktivierungen, die Wirkung der 3.-Generationsinhibitoren abschwächen oder aufheben können. Dies gilt unter anderem für den RAS/MEK-Pathway, der durch unterschiedliche Mechanismen aktiviert sein kann. Weiterhin ist die Aktivierung dieser Signalkaskade ein potentieller Resistenzmechanismus auf die Therapie mit 3.-Generationsinhibitoren. Die Kombination aus einem EGFR-Inhibitor der 3.-Generation sowie einem Inhibitor der RAS/MEK/ERK-Kaskade ist somit ein vielversprechender Therapieansatz zur Verbesserung der Ansprechraten und Dauer der Remission in Patienten mit Resistenzen auf die bislang zugelassenen EGFR-Inhibitoren. In dieser Phase-I-Studie soll die Phase-II-Dosis (RP2D) einer Kombinationstherapie aus dem 3.-Generations-EGFR-Inhibitor EGF816 und dem MEK-Inhibitor Trametinib gefunden werden. Hierzu werden Patienten mit erworbener EGFRp.T790M-Mutation in aufsteigenden Dosierungen therapiert werden. Primärer Endpunkte der Studie sind die Ermittlung der RP2D unter Berücksichtigung des Sicherheits- und Toxizitätsprofils (DLT-Rate) sowie die Charakterisierung der Pharmakokinetitik der Kombinationstherapie. Hierbei ist ein Bayesian Logistic Regression Model (BLRM) Grundlage für die statistischen Übelegungen. Weiterhin sollen erste Daten zur Wirksamkeit der Therapie mittels Bildgebung im Therapieverlauf gewonnen werden (ORR, PFS, OS nach RECIST v1.1). Eine wichtige Rolle soll ebenfalls die Ermittlung potentieller primärer und erworbener Resistenzmechanismen auf die Kombinationstherapie spielen, welches durch die translationale Verknüpfung aus klinischer und prä-klinischer Forschung in der Lung Cancer Group Cologne möglich ist.


Keywords: Lungenkrebs