TP3 - SYMPATH

Systemmedizinische Analyse und Modellierung der Pneumonie-aggravierten Atherosklerose

Im Teilprojekt 3 des SYMPATH Verbundes werden die umfangreichen klinischen, epidemiologischen und tierexperimentellen Daten zusammengeführt, um den Prozess der Pneumonie-aggravierten Atherosklerose systembiologisch zu verstehen und zu modellieren. Mit den entwickelten Modellen soll es perspektivisch möglich sein, die Wirkung verschiedener Therapie- und Vorsorgemaßnahmen zu simulieren und daraus verbesserte Behandlungsstrategien abzuleiten. Hierzu sollen zunächst die vorhandenen und im Rahmen des TP1 weiter komplettierten klinischen und epidemiologischen Daten insbesondere bezüglich molekularer pathomechanistischer Zusammenhänge analysiert werden. Dabei werden mehrere omics-Ebenen (Genetik, Transkriptom, Metabolom, Lipidom, Zytokine) sowohl untereinander als auch mit verschiedenen querschnittlichen und longitudinalen klinischen Phänotypen in Beziehung gebracht. Ziel ist es, kausale Mechanismen zu identifizieren, die für den Krankheitsprozess von hoher Relevanz sind, um diese anschließend in mechanistische Modelle zu integrieren. Es ist geplant, einige dieser kausalen Mechanismen anhand der in TP2 durchgeführten Versuche im Tiermodell zu validieren.
Parallel zu diesen Arbeiten werden mechanistische Differentialgleichungsmodelle der Pneumonie-aggravierten Atherosklerose in der Maus entwickelt. Diese können auf bereits etablierten Modellen der lokalen und systemischen Inflammation während einer Pneumonie aufbauen. Mittels der in TP2 generierten Daten sollen für diese Modelle entsprechende mechanistische Annahmen entwickelt und die Modelle kalibriert werden. Umgekehrt können Modellvorhersagen durch Experimente im TP2 validiert werden. Die Modelle sollen schrittweise aufgebaut und erweitert werden und die Prozesse der Inflammation, der atherosklerotischen Läsionsentstehung und -entwicklung sowie die Stabilität der Plaques unter Berücksichtigung von Risikofaktoren beschreiben. Mittels der im ersten Teil durchgeführten molekulargenetischen und kausalen Analysen sollen die Modelle perspektivisch auf die Situation beim Menschen übertragen und mittels der dann vorliegenden follow-up Daten kalibriert werden.

 

Ansatz des Teilprojektes 3 Modellierung: Biomathematische Modelle der Pneumonie-aggravierten Atherosklerose werden anhand von Zeitverlaufsdaten aus den in TP2 durchgeführten Mausexperimenten entwickelt und kalibriert. Parallel dazu erfolgen systembiologische molekulare Analysen in epidemiologischen und klinischen Kohorten (SP1), um pathomechanistische Zusammenhänge beim Menschen abzuleiten und in die Modellierung einfließen zu lassen.