TP 1

Systematische molekulare und phänotypische Charakterisierung von Magenkarzinom-Zelllinien

Das Konsortium verfolgt das Gesamtziel, durch einen systembiologischen Forschungsansatz Response- und Resistenzfaktoren zielgerichteter Therapien mit Cetuximab oder Trastuzumab beim Magenkarzinom zu identifizieren und Magenkarzinom-spezifische Unterschiede in der Reaktion der Tumorzellen auf diese Therapeutika zu finden. Das Ziel von Teilprojekt TP1 ist die Charakterisierung von Magenkarzinom-Zelllinien nach Trastuzumab-Behandlung; entsprechende Daten für Cetuximab-behandelte Magenkarzinom-Zelllinien stehen aus Voruntersuchungen im Rahmen des CANCERMOTISYS-Projektes zur Verfügung. Die Behandlungseffekte werden sowohl auf der phänotypischen Ebene (Motilitäts-  und Invasionseigenschaften) als auch auf der molekularen Ebene („Multi-omics“-Daten: Transcriptomics, Epigenomics, Proteomics) erfasst werden. Darüber hinaus werden zeitaufgelöste Behandlungseffekte auf die EGFR- und HER2-Signalwege detektiert werden. Schließlich sollen die vorhergesagten Response- und Resistenzfaktoren der zielgerichteten Therapien in diesem Teilprojekt in vitro validiert werden.

Übersicht über die Analyse der Zellmotilität Der Fokus der phänotypischen Charakterisierung von Magenkarzinom-Zelllinien liegt in diesem Teilprojekt auf der umfassenden Bestimmung der Zellmotilität in mikroskopischen Filmen, die nach Aktivierung oder Inhibition des HER2-Signalwegs durch Time-lapse-Mikroskopie erhalten werden. Die Auswertung der Filme umfasst das semi-automatische Tracking der Zellen und die quantitative Beschreibung der Zellbewegung.

Im folgenden werden die wissenschaftlichen und technischen Arbeitsziele des Vorhabens dargestellt. Die Bedeutung der EGFR- und HER2-Signalwege für die Tumorprogression des Magenkarzinoms und die Tatsache, dass beide Rezeptoren therapeutische Zielmoleküle darstellen, bilden die wissenschaftlichen Grundlagen des Projektes. Wir gehen davon aus, dass es dem Konsortium gelingen wird, durch Analyse von Magenkarzinom-Zelllinien prädiktive Biomarker vorherzusagen, die anschließend sowohl in Zelllinien (TP1) als auch in Tumoren von Magenkarzinompatienten (TP5, TP6) validiert werden.

Die Aufgaben des Teilprojektes wurden in vier Arbeitspakete unterteilt:
Arbeitspakete 1 - 3: Wir werden experimentelle in vitro Daten zur Verfügung stellen, die es ermöglichen, ein probabilistisches molekulares (TP2, TP3) und ein agenten-basiertes zelluläres Modell (TP2, TP4) von Magenkarzinom-Zellen zu entwickeln.
Arbeitspaket 4: Wir werden die prädiktive Signatur zur Response- und Resistenzprädiktion bei der Behandlung des Magenkarzinoms validieren, die in den Teilprojekten TP2, TP3 und TP4 identifiziert werden wird.

Keywords: Magenkarzinom, Zielgerichtete Tumortherapie, Response- und Resistenzfaktoren, Biomarker, Trastuzumab, Cetuximab