SYSIMIT

Systems Immunologie und Image Mining in der Translationalen Biomarkerforschung

Gemeinsames Ziel der SYSIMIT Projekte ist, durch einen systemmedizinischen Ansatz so viele Informationen wie möglich aus diagnostischen Gewebeentnahmen (Biopsien) in den Bereichen Nierentransplantation und der Diagnostik von erblichem Brustkrebs zu gewinnen. Der grundlegende Unterschied zu früheren Ansätzen ist, dass mit modernen Methoden der Bildverarbeitung und der mathematischen Modellierung von dynamischen Vorgängen auch die zeitliche und räumliche Dimension von immunologischen Prozessen in die Bewertung von mikroskopischen Befunden einbezogen wird. Der systemmedizinische Ansatz bedeutet für das SYSIMIT Konsortium, Methoden aus der Analyse von Satellitenbildern, dreidimensionale Simulationen von Wechselwirkungen zwischen Zellen, umfassende bioinformatische Auswertung von genomweiten molekularen Veränderungen, sowie die Untersuchung von Antikörpern gegen körperfremde Proteine in enger interdisziplinärer Zusammenarbeit zusammenzuführen. Dies geschieht krankheitsübergreifend, denn die beiden unterschiedlichen Bereiche Transplantations- und Krebsmedizin haben eine Gemeinsamkeit: Körperfremde Eiweißstoffe, die über eine längere Zeit im Körper des Patienten bleiben, lösen eine mikroskopisch sichtbare Immunreaktion aus. Diese konnte bisher nur unzureichend erfasst werden. Im Fall von Brustkrebs ist die entzündliche Reaktion sogar lange nur als "Begleiterscheinung" gewertet worden. Wir erwarten von computergestützter komplexer Mustererkennung im Rahmen unseres systemmedizinischen Ansatzes eine signifikante Verbesserung der diagnostischen und prädiktiven Aussagekraft von Biopsien, vor allem vor dem Hintergrund neuer zielgerichteter immunmodulatorischer Therapien. In der Krebsmedizin gibt es derzeit einen Paradigmenwechsel bezüglich der Immunzellinfiltrate, die inzwischen als eine durch zielgerichtete Therapie beeinflussbare Komponente der Krebsbiologie gelten. In der Transplantationsmedizin wird gerade die Rolle der antikörpervermittelten Abstoßungsreaktion neu bewertet, so dass unsere Untersuchungen zu lymphoiden Strukturen, die einer Antikörperproduktion gegen transplantiertes Gewebe vorausgehen könnten, von aktuellem Interesse sind. Somit verfolgt das SISIMIT Konsortium das übergeordnete Ziels der e:Med Fördermaßnahme, Systemmedizin in Deutschland an konkret krankheitsbezogenen Fragestellungen zu etablieren, und durch neue strategische Herangehensweisen grundsätzliche qualitative Verbesserungen in aktuell relevanten Bereichen der Medizin zu ermöglichen.

Beispiel für konsekutive, sogenannte "Protokollbiopsien" zu verschiedenen Zeitpunkten in Monaten (mts) nach Nierentransplantation. Die vier mikroskopischen Bilder zeigen Ausschnitte aus immunhistochemisch gefärbten Gewebeproben, in denen Lymphozyten mittels Antikörpern gegen das T-Zell-spezifische Protein CD3 markiert wurden. Das Schema unter den histologischen Aufnahmen zeigt einen möglichen Zeitablauf im Protokollbiopsieprogramm der Medizinischen Hochschule Hannover (MHH).

Voraussetzungen für die Erfassung räumlicher Aspekte entzündlichen Reaktion auf Brustkrebs: Objektbasierte Bildanalyse zur Erkennung von Drüsenläppchen (Lobuli) in Brustgewebe in der Umgebung von einem malignen Tumor, hier in einem Fall von erblichem Brustkrebs. A - Klassifizierung von Drüsenläppchen in Abhängigkeit von der Entfernung vom Tumor. B- Ein Werkzeug zur statistischen Berechnung von Sensitivitität und Robustheit von automatischer Mustererkennung, als Voraussetzung für "Training" und iterative Verbesserung der Analysealgorithmen, hier durch eine manuelle Annotation der vom Computer richtig erkannten, der falsch zugeordneten, und verpassten Zielstrukturen.

 

Teilprojekte in SYSIMIT:

 

TP 1   Mathematisches Modell zur Entstehung ektopischer Lymphfollikel im Kontext von Nierentransplantationen

TP 2   Entwicklung und klinische Validierung neuer prognostischer Gewebemarker auf Basis von örtlichen und funktionalen Immunzellmustern

TP 3   A model of T-cell – epithelial cell interaction in lymphocytic lobulitis at the interface of hereditary breast cancer and adjacent tissue

TP 4   Prognostischer Wert der entzündlichen Reaktion auf erblichen Brustkrebs mit Fokus auf lymphozytäre Lobulitis