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Mathematisches Modell der Interaktion zwischen T- und Epithelzellen in der lymphozytären Lobulitis bei erblichem Brustkrebs

In diesem Teilprojekt wird ein mathematisches Modell für die Interaktion zwischen Immunzellen und Epithelzellen in der normalen Brustdrüse und in Nachbarschaft zu Tumorzellen entwickelt. Der Hintergrund dieser Zielsetzung ist ein häufig in erblich bedingtem Brustkrebs beobachtetes,  aber noch unzureichend in seiner Bedeutung verstandenes Phänomen, die sogenannte "lymphozytäre Lobulitis".  Diese entzündliche Reaktion könnte Hinweise auf Mechanismen der Tumorentstehung und -ausbreitung geben, und birgt die Möglichkeit neuer, mit Immunzellen verbundener Biomarker. Wir untersuchen Muster der Wechselwirkung zwischen Immunsystem und den Drüsenstrukturen im Vergleich zwischen Gewebeabschnitten, die weit entfernt von Krebszellen liegen, oder sich in nicht von Tumor betroffenem Gewebe befinden, zu solchen, die in der direkten Umgebung eines Tumors liegen.

Rahmenbedingungen für ein Modell, das die Interaktion zwischen Immunzellen (blau) und den normalen Strukturen der Brustdrüse (grün, rot, schwarz, rosa) simulieren wird. Immunzellen (noch nicht näher definiert) bewegen sich nach derzeit noch überwiegend aus publizierten Daten extrahierten Regeln im vorbestehenden Gewebe der Brustdrüse und interagieren mit den Epithelzellen, die unter zyklischem hormonellem Einfluss einem kontinuierlichem Zellersatz unterliegen.

Die Modellierung baut auf bestehende Tumormodelle, in die immunologisches Wissen über Wechselwirkungen von Immun- und Tumorzellen eingehen, sowie aus histologischen Schnittpräparaten extrahierte räumliche Interaktionsmuster. Die statistische Analyse von räumlichen Beziehungen zwischen Immun- und Epithelzellen in mehreren Arealen und Schnittebenen der histologischen Präparate wird mit modernen Methoden der bildbasierten Werkstoffkunde kombiniert. So gehen in die mathematische Modellierung einerseits räumliche Daten aus der Bildanalyse, und zum anderen Schlussfolgerungen zur Dynamik und zur dreidimensionalen Betrachtung der Bewegung von Immunzellen im Raum ein. Diese Elemente werden mit publizierten Wissen über zelluläre Interaktionen, unter anderem mit aus der Literatur abgeleiteten Regeln, und mit immunologischem Expertenwissen kombiniert. Prototypversionen der Modelle werden verwendet für Vorhersagen, wie sich therapeutische Interventionen, wie zum Beispiel das Immunsystem beeinflussende Therapien, auswirken könnten. In enger Zusammenarbeit mit Teilprojekt 4 werden Vorhersagen aus der mathematischen Modellierung mit beobachteten Mustern in Gewebebiopsien verglichen und die mathematischen Modelle anhand einer zunehmenden Menge von Beobachtungen an echtem Biopsiematerial iterativ verbessert. Das hierbei gewonnene Wissen über die immunologischen Prozesse werden schließlich in die Entwicklung neuer prognostischer Marker zum Verlauf erblicher Brustkrebserkrankungen eingebracht, die das gegenwärtige diagnostische Vorgehen bei der Evaluation von Biopsieproben erweitern könnten.


Keywords:
multiscale modeling, systems biology, biomathematics