TP B4

Network analysis of HDAC-controlled microRNAs in neuroblastoma

Das Zusammenspiel von Histondeacetylasen (HDACs) und Histonacetyltransferasen (HATs) prägt das Acetylom einer Zelle. Muster und Grad der Protein-Acetylierung spielen eine wichtige Rolle in der Regulation multipler zellulärer Prozesse wie beispielsweise der microRNA- und mRNA Expression. Unsere Vorarbeiten wie die Arbeiten anderer Arbeitsgruppen zeigen, dass „small molecule“ Inhibitoren der HDAC-Aktivität die malignen Eigenschaften von Neuroblastom-Zellen unterdrücken. Wir zeigten kürzlich, dass die HDAC Inhibitor induzierten Einflüsse auf das microRNA Netzwerk hierbei eine bedeutende kausale Rolle spielen. Bislang sind keine Biomarker beschrieben, die das Ansprechen auf HDAC Inhibitor Behandlung in der pädiatrischen Onkologie und insbesondere bei der Behandlung des kindlichen Hochrisiko-Profils vorhersagen würden. Biomarker sind von größter Bedeutung für die Stratifizierung von Patienten in einer Behandlungsmaßnahme mit einem zielgerichteten Therapeutikum. SP B4 setzt sich zum Ziel, Biomarker für die Anwendung von HDAC Inhibitoren in der der Behandlung des kindlichen Neuroblastoms in systembiologischen Modellen zu identifizieren und experimentell zu validieren.

Schematische Übersicht über das Arbeitsprogramm von SYSMED-NB SP4.

Wir werden die kritischen Knotenpunkte im microRNA Netzwerk von Neuroblastom-Zellen, die epigenetisch regulierbar sind, auf microRNA-Ebene und Target-Proteinebene charakterisieren. Diese Herangehensweise wird auch weitere zentrale Zielmoleküle in den Fokus rücken, deren Inhibition oder Stimulation therapeutisch bereits heute pharmakologisch möglich sein könnte. Entsprechend könnte die molekulare Rationale (Entscheidungsgrundlage) für die Kombination eines HDAC Inhibitors mit einem anderen zielgerichteten Therapeutikum gelegt werden.

Zu guter Letzt könnten neue Zielstrukturen für die Entwicklung neuer Medikamente gefunden werden. Zusammengefasst konzentriert sich SPB4 auf die Charakterisierung der epigenetischen Regulation des microRNA Netzwerkes in Neuroblastom-Zellen mit dem Ziel,
(i) Biomarker für das Ansprechen auf HDAC Inhibitor Therapie zu finden,
(ii) molekulare Rationalen für Kombinationstherapien aufzustellen und
(iii) neue Therapieansätze für das kindliche Hochrisiko-Neuroblastom zu finden.


Keywords: Neuroblastom, Systembiologie, Epigenetik, Bromodomänen, Histondeacetylasen, zielgerichtete Therapie