TP 10

Functional Validation II: Neuroimaging x genetics

Das Teilprojekt 10 ist eine in Berlin und Mannheim durchgeführte Studie (SysMedAlcoholism – eMEDS), die mit Hilfe bildgebender Verfahren (fMRT= Kernspintomographie) bei alkoholabhängigen Patienten (N=112) und ihren Angehörigen 1. Grades (N=112) den Zusammenhang von genetischer Veranlagung zur Alkoholabhängigkeit, neuropsychologischen Maßen und strukturellen und funktionellen Veränderungen des Gehirns untersucht. Die Grundidee dabei ist, dass sich auf Gehirnebene schon Effekte genetischer „Risikovarianten“ nachweisen lassen, auch wenn Verhalten oder Klinik völlig unauffällig sind. Für die einzelne Person ist dieses genetische „Risiko“ aber so gering und klinisch unbedeutend, dass man solche Untersuchungen in größeren Gruppen durchführen muss, um klinisch relevante Aussagen zu machen, z.B. ob sich anhand solcher Gehirnveränderungen bzw. aus Kombination von Gehirnveränderung und Genetik (Imaging Genetics) die Wahrscheinlichkeit von Rückfällen oder Alkoholkonsum in einer Gruppe vorhersagen lassen. Deshalb werden neu erhobene Daten (SysMedAlcoholism) mit Daten aus anderen großen Untersuchungen (NGFNplus: Erwachsene, IMAGEN: Jugendliche), die ähnliche Fragestellungen verfolgen, und an denen die Projektleiter beteiligt sind, kombiniert, um eine bessere Aussagekraft zu erlangen und Befunde gegenseitig zu überprüfen (Kreuzvalidierung).

In der bisherigen Laufzeit des Projektes wurden potentielle genetische Risikofaktoren für Alkoholmissbrauch und –abhängigkeit identifiziert. Zudem zeigen die bisherigen Ergebnisse, dass die Interaktion zwischen genetischen Risikoprofilen einerseits und neuronalen Antworten auf alkoholbezogene Reize sowie strukturelle Veränderungen des Gehirns andererseits eine große Rolle für das Verständnis von Alkoholabhängigkeit und die die Vorhersage von Rückfällen spielt. Insbesondere zeigte sich, dass bei Trägern des AA-Genotyps auf dem GATA4-Gen niedrigere Anteile von grauer Substanz in der Amygdala und dem Caudatus mit höheren Rückfallraten zusammenhingen (Zois et al., 2016). Bei den Trägern des G-Genotyps dagegen waren höhere Rückfallraten mit einem höheren Anteil an grauer Substanz in den genannten Hirnregionen verbunden. Zudem waren die Polymorphismen von Nukleotiden der Gene GRIN2C und GRIK1, welche eine Rolle bei der glutamatergen Neurotransmission spielen, in unterschiedlicher Weise mit veränderten neuronalen Antworten auf alkoholische Reize im anterioren cingulären Cortex sowie dem dorsolateralen Präfrontalcortex verbunden. Diese neuronalen Aktivitäten standen dabei auch in Zusammenhang mit dem Rückfallrisiko und dem Verlangen nach Alkohol (Bach et al., 2015a). Schließlich wiesen Träger des G-Allels im opioidergen Rezeptorgen OPRM1 erhöhte neuronale Antworten auf Alkoholreize im Striatum und der Insula auf, welche auch mit dem Verlangen nach Alkohol zusammenhingen und anhand dessen sich die Dauer bis zum einem Rückfall vorhersagen ließ (Bach et al., 2015b). Insgesamt liefern die dargestellten Befunde wichtige Erkenntnisse für das Verständnis von Alkoholmissbrauch und insbesondere darüber, wie genetische Faktoren sowie die Funktionen und Struktur des Gehirns („Imaging Genetics“) zur Entwicklung und Fortführung von Alkoholmissbrauch und –abhängigkeit führen.

Keywords: Alkoholabhängigkeit, Genetik, Endophänotypisierung, MRT, Imaging Genetic