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Mathematical Modelling III: Global Neurotransmitter Dynamics and Target Predictions

In silico Pharmakologie bezeichnet hocheffiziente und robuste computergestützte Ansätze bei der Herstellung und Entdeckung neuer Medikamente, sowie bei der Optimierung von therapeutischen Lösungen. Unsere Ziele in diesem Projekt sind die Nutzung aktuellster Multiskalen-Methoden der in silico Pharmakologie, um die chronischen Auswirkungen von Ethanol auf die neurochemischen Systeme, die mit Suchtverhalten in Verbindung stehen abzubilden sowie die Identifikation effektiver und individualisierter pharmakologischer Behandlungsstrategien. Diese beiden Ziele werden parallel verfolgt. In einer Reihe von früheren Studien haben wir die Eignung unseres mathematischen Modells bereits nachgewiesen. Dieses Modell beinhaltet ein System von nicht-linearen Differentialgleichungen, die die Veränderungen der extrazellulären Neurotransmitter-Konzentrationen bei pharmakologischen Manipulationen also die akuten Auswirkungen von Alkohol beschreiben. Im ersten Teil werden wir dieses Modell erweitern, um die Änderungen der Neurochemie im Gehirn zu erfassen, die durch chronische Alkohol-Exposition bei unterschiedlichen Trinkmustern verursacht werden. Die unterschiedlichen Trinkmuster haben wir in unserem Tiermodell der Alkoholsucht entdeckt. Wir haben große Datenmengen des Alkoholtrinkverhaltens mit hoher Zeitauflösung; z.B. in einminütigen Abständen über mehrere Monate bei abhängigen und nicht-abhängigen Ratten. Für jedes Trinkmuster ergeben die Simulationen quantitative Messungen der neurochemischen Anpassungen im alkoholabhängigen Gehirn. Im zweiten Teil der Studie wollen wir die notwendigen und hinreichenden Bedingungen, Mechanismen und Strategien identifizieren, um die charakterisierten alkoholinduzierten neurochemischen Veränderungen für jedes Trinkmuster umzukehren. Anschließend werden wir nichtlineare Parameterschätzung-Techniken anwenden (mit Hilfe der adaptiven Gauss-Newton-Verfahren), um die Ergebnisse mit in-vivo-Mikrodialyse-Messungen bei Ratten zu validieren. Zusammenfassend wird dieses Teilprojekt zu neuen in silico getriebenen Mechanismen auf neurochemischer und neuroanatomischer Ebene führen, die bei der Vermittlung von Zwangstrinkverhalten und Rückfall beteiligt sind, und es wird uns ermöglichen Vorhersagen zu neuartigen Behandlungszielen zu machen.

Neurocircuitry for modeling acute and chronic drug effects. The global connectivity map characterizes the topological structure of the neurocircuitry by three graphically encrypted measures: (1) the radius of the connections qualitatively reflects the anatomical distances along the bregma levels, (2) the thickness of the connections is a measure for their chemical diversity, i.e. the thicker the line, the more transmitters are colocalized along the bilateral projections and (3) the connectivity pattern of the principal coresubcircuitry (green lines). OB = olfactory bulb; PFC = prefrontal cortex; Ins = insula; Acb = nucleus accumbens; CPu = caudate-putamen; S = septal region; BST = bed nucleus of stria terminalis; GP = globus pallidus; HyT = hypothalamus; Amy = amygdala; Hb = habenula; Hc = hippocampus; Th = thalamus; STh = subthalamic nucleus; SN = substantia nigra; VTA = ventral tegmental area; R = raphe nuclei; LC = locus coeruleus