DeCaRe

Systembiologische Analyse kardialer Regeneration zur Förderung der Heilung nach Myokard-Infarkt

Akuter Myokardinfarkt (MI) ist die häufigste Todesursache weltweit. Ursächlich hierfür ist eine thrombotische Okklusion von Koronargefäßen die in Folge zur Blut Unterversorgung des betroffenen Herzmuskelbereichs führt. Die daraus resultierende Herzmuskelnekrose und fibrotische Narbenbildung in der Infarktzone sowie die Induktion maladaptiver Umbauprozesse im gesamten Herz steigern post-infarkt dramatisch das Risiko der Entwicklung einer post-ischämischen Herzinsuffizienz und des plötzlichen Herztods. Große Erfolge in der Therapie nach MI führten in den letzten Jahrzehnten zu einer erheblichen Steigerung des Überlebens nach akutem Infarkt. Indessen gehen diese Behandlungserfolge mit einer Zunahme der Langzeit-Sterblichkeit und einer erhöhten Hospitalisierung einher. Neue therapeutische Ansätze um die Heilung nach einem Myokardinfarkt zu steigern hätten dadurch enorme soziale und ökonomische Auswirkungen.

Myokardschädigung nach Kryoapplikation im Zebrafisch. a, Atrium; ot, Ausflusstrakt; v, Ventrikel.

Im Gegensatz zum Menschen verfügt der Zebrafisch über die außergewöhnliche Fähigkeit sein geschädigtes Herz in seiner Form und Funktion rückstandslos und sehr effizient wiederherzustellen. Durch die Induktion einer Herzmuskelnekrose mittels Kryoapplikation lassen sich im Zebrafisch post-Infarkt Bedingungen wie Zelltod, Narbenbildung und Herzfunktionstörungen realitätsnah wie im Menschen nachbilden.

Lichtmikroskopische und histologische Aufnahmen als Nachweis der Narbe im Regenerationsverlauf nach Myokardschädigung im Zebrafisch. A, Atrium; ot, Ausflusstrakt; v, Ventrikel; dpi, Tage post Verletzung.       

Der Zebrafisch beginnt allerdings nachfolgend mit der Resorbtion der Narbe und der Auffüllung der fehlenden Herzmuskelzellen durch Zellteilung und damit zur Wiederherstellung der Herzform und Funktion. Damit bietet der Zebrafisch hervorragende Bedingungen um akute Prozesse nach Myokardschädigung zu untersuchen, aber auch die Möglichkeit zelluläre und molekulare Grundlagen der Herzregeneration zu studieren. Regeneration beschreibt dabei einen äußerst dynamischen Vorgang, der eine Vielzahl zellulärer Prozesse verschiedenster Zelltypen in einer kontrollierten, zusammenhängenden und definierten Abfolge erfordert.

Organigramm des Konsortiums.

Ziel von DeCaRe ist es, mit Hilfe eines systembiologischen Ansatzes, der chronologisch akkumulierte und teilweise zelltypspezifisch ermittelter Datensätze integriert, die Komplexität und die Dynamik beteiligter Prozesse während der Zebrafischherzregeneration zu erfassen. Vergleichende Analysen regenerierender Zebrafischherzen mit Proben von Maus- und Schweineherzen nach Infarkt und ultimativ mit humanen post-Infarkt Proben sollen Überschneidungspunkte identifizieren, um so neue mechanistische Einblicke zu gewinnen die zu einer verbesserten Heilung nach Myokardinfarkt im Menschen führen können.


Teilprojekte in DeCaRe:

TP 1   Identifikation und Charakterisierung neuer miRNA-kontrollierter Signalwege während der Herzregeneration im Zebrafisch über die Analyse zeitlich aufgelöster Omics Datensätze

TP 2   Die Rolle der Inflammation bei kardialer Regeneration