NeuroCon

Quantitative Konvergenz der neurochemischen und funktionellen Reaktionsnetzwerke psychiatrischer Medikamente

Vorhabenziele
Psychiatrische Erkrankungen wie Depressionen, Schizophrenie, Sucht und andere haben den größten Anteil an der globalen Krankheitslast. Diese Erkrankungen sind schwer zu behandeln und trotz der Tatsache, dass mehr als 100 psychiatrische Medikamente in der klinischen Anwendung sind, ist der Behandlungserfolg bescheiden. Für die optimale Entwicklung von Arzneimitteln ist es entscheidend, die Wirkweise von Medikamenten auf die Gehirnnetzwerkaktivität und die Neurochemie zu verstehen. Präklinische funktionelle Magnetresonanztomographie (fMRI) ist ein aufstrebender Ansatz um die Gehirnnetzwerkfunktion in Bezug auf pharmakologische Manipulationen und Krankheitsmodelle mit hohem Translationswert zu studieren. Die neuronale Grundlage von Neuroimagingsignalen ist wahrscheinlich die neuronaler Aktivität, aber die Bedeutung der zugrunde liegenden Neurochemie, hier durch die Wechselwirkung der synaptischen Hemmung, Erregung und neurochemischen Reaktionen der Zielneuronen definiert, wird nicht gut verstanden. Während sowohl funktionale als auch neurochemische Untersuchungen von Arzneimittelwirkungen auf das Vorhandensein stoffspezifischer Aktivitätsmuster hindeuten, bleibt es unklar, wie die funktionellen Beobachtungen die zugrunde liegenden neurochemischen Prozesse spiegeln.
Das Ziel dieses Projektes ist es, ein neuartiges in silico Rahmenkonzept zu entwickeln, mit dem die Zusammenhänge zwischen im MRI beobachtbaren funktionellen Aktivitätsmustern und neurochemischen Veränderungen im Rattengehirn unter Medikamenteneinfluss erforscht werden sollen. Hierfür werden bereits für eine Vielzahl von psychiatrischen Medikamenten vorhandene Datenbanken genutzt.
Dieser Ansatz wird

  • 1. die verschiedenen Systemebenen und multi-dimensionalen Netzwerkaktivitätsmuster in ein gemeinsames Rahmenkonzept integrieren,
  • 2. die globale und lokale Netzwerkaktivität mit ihren zugrunde liegenden neurochemischen Veränderungen und Änderungen in der Nervenverschaltung verknüpfen,
  • 3. die Voraussetzung schaffen für genauere Vorhersagen der Wirkung neuer potenzieller Wirkstoffe,
  • 4. den am geeignetsten funktionellen Biomarker für den Nachweis der Wirksamkeit einer Behandlungsoption aufzeigen und nicht zuletzt
  • 5. für ein besseres Verständnis präklinischer funktioneller Neuroimagingdaten sorgen, welche dann auf Humanstudien übertragen werden können.

Publikationen

Foo, J.C., Noori, H.R., Yamaguchi, I., Vengeliene, V., Cosa-Linan, A., Nakamura, T., Morita, K., Spanagel, R., Yamamoto, Y., 2017. Dynamical state transitions into addictive behaviour and their early-warning signals. Proc. Biol. Sci. 284. doi.org/10.1098/rspb.2017.0882

Fritze, S., Spanagel, R., Noori, H.R., 2017. Adaptive dynamics of the 5-HT systems following chronic administration of selective serotonin reuptake inhibitors: a meta-analysis. J. Neurochem. 142, 747–755. doi.org/10.1111/jnc.14114

Noori, H.R., Cosa Linan, A., Spanagel, R., 2016. Largely overlapping neuronal substrates of reactivity to drug, gambling, food and sexual cues: A comprehensive meta-analysis. Eur Neuropsychopharmacol 26, 1419–1430. doi.org/10.1016/j.euroneuro.2016.06.013

Noori, H.R., Schöttler, J., Ercsey-Ravasz, M., Cosa-Linan, A., Varga, M., Toroczkai, Z., Spanagel, R., 2017. A multiscale cerebral neurochemical connectome of the rat brain. PLoS Biol. 15, e2002612. doi.org/10.1371/journal.pbio.2002612

Oberhofer, J., Noori, H.R., 2017. Quantitative evaluation of cue-induced reinstatement model for evidence-based experimental optimization. Addict Biol. doi.org/10.1111/adb.12588

Vengeliene, V., Bespalov, A., Roßmanith, M., Horschitz, S., Berger, S., Relo, A.L., Noori, H.R., Schneider, P., Enkel, T., Bartsch, D., Schneider, M., Behl, B., Hansson, A.C., Schloss, P., Spanagel, R., 2017. Towards trans-diagnostic mechanisms in psychiatry: neurobehavioral profile of rats with a loss-of-function point mutation in the dopamine transporter gene. Dis Model Mech 10, 451–461. doi.org/10.1242/dmm.027623