SASKit

Seneszenz-assoziiertes System-Diagnose-Kit für Krebs und Schlaganfall

Der Verbund wird noch bis Mitte 2024 mit zusätzlichen Mitteln (Aufstockung) gefördert.
Mit dem Altern kommt zelluläre Seneszenz und (Multi-)Morbidität. Zelluläre Seneszenz ist ein wichtiger Faktor für eine Reihe von Krankheiten, zu denen auch Krebs und Schlaganfall gehören. Wir möchten die Systemmodellierung und die Bioinformatik nutzen, um auf der Grundlage von Omics- und anderen Labordaten ein Biomarker- und Software-Kit zu entwerfen und zu entwickeln, dessen Schwerpunkt auf der Messung und Interpretation von Seneszenz-bezogenen Signaturen für eine präzise (und frühzeitige) Diagnose, Prognose und letztlich Therapie von Bauchspeicheldrüsenkrebs (Pankreaskrebs, PDAC) und ischämischem Schlaganfall/Thromboembolie liegt. Wir bauen auf Veröffentlichungen auf, die beschreiben, wie zelluläre Seneszenz und der Seneszenz-assoziierte sekretorische Phänotyp direkt an der Komorbidität von Bauchspeicheldrüsenkrebs, ischämischem Schlaganfall und anderen Krebs- und Gerinnungsproblemen beteiligt sind. Wir führen Beobachtungsstudien am Menschen für Bauchspeicheldrüsenkrebs und ischämischen Schlaganfall durch, wobei wir insbesondere Seneszenzmarker messen und so die Poweranalysen sowie die Begleitdiagnostik für größere interventionelle Studien vorbereiten, z.B. für patientenspezifische Senolytika aus natürlichen Substanzen wie Quercetin. Wir haben die Humanstudie (Henze et al., BMJ Open, 2020) präregistriert und erwarten, wie dort festgelegt, die Hauptanalyse im Sommer/Herbst 2023. Als Modell für die Untersuchungen zum Bauchspeicheldrüsenkrebs nutzen wir Co-Kultur-Studien von Krebs- und Stern-Zellen sowie ein Maus-Krebs-Allotransplantationsmodell. Als Modell für Schlaganfall untersuchen wir Hirnschnitte und die Erholung nach Schlaganfall bei Mäusen. In beiden Fällen untersuchen wir, um die menschlichen Kohorten zu imitieren, junge und alte Wildtyp-Mäuse sowie seneszenzanfällige Stämme, die bereits in unserem früheren ROSAge GerontoSys-Projekt untersucht wurden; Daten und Gewebe von damals bieten eine wertvolle Referenz. Hochdurchsatz-Genexpressions- und Luminex-Proteinquantifizierungsdaten werden aus Blut und Gewebe von Mäusen sowie aus menschlichem Blut gewonnen, damit die Bioinformatik die Proteinexpression und die Aktivierung von Signalwegen für das unzugängliche menschliche Gewebe extrapolieren kann, was einen optimierten Input für das maschinelle Lernen der besten Biomarker-Sets liefert. Das Lernen von Biomarkern wird auch durch Sensitivitätsanalysen auf der Grundlage dynamischer Modelle unterstützt, die wiederum auf der Integration mechanistischer Erkenntnisse über Krankheit und Seneszenz auf der Grundlage von öffentlichen und Verbunddaten beruhen.

Projektübersicht. Bauchspeicheldrüsenkrebs und ischämischer Schlaganfall werden an Mensch und Maus untersucht, einschließlich seneszenzgefährdeter Maus-Stämme („Seno“), die bereits im Rahmen eines BMBF-Vorgängerprojekts (ROSAge) untersucht wurden. Für das maschinelle Lernen und Modellieren mit dem Ziel eines diagnostischen / prognostischen Biomarker-Kits werden die Daten von Mensch und Maus dann durch den Parallelogramm-Ansatz integriert, der die Daten zwischen den Spezies extrapoliert, wenn drei von vier entsprechenden Datensätzen bekannt sind. Dynamische Modelle werden speziell für PAI-1, CDK5 und p16 / p21 (CDKN2A / 1A) entwickelt. ẞ-gal bezeichnet die seneszenzassoziierte (SA) Form der ẞ-Galactosidase. In der Abbildung sind auch die Kernmessungen aufgeführt, die von allen Teilprojekten durchgeführt werden (Mitte), und die Messungen, die nur von einigen Teilprojekten durchgeführt werden (unterhalb und oberhalb der Parallelogramme).

Informationen zur Fördermaßnahme finden Sie auf der BMBF-Webseite.

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