GB-XMAP

Entwicklung einer systemtheoretischen Methodik zur Charakterisierung einer veränderten Genexpression bei psychischen Krankheiten und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen

Eine Fehlsteuerung der Kommunikation zwischen Darm und Gehirn kann die Entstehung von psychischen Erkrankungen und chronisch-entzündlichen Darmerkrankungen begünstigen. Das Ziel des GB-XMAP-Forschungsverbundes ist die Aufklärung der krankheitsrelevanten molekularen Mechanismen, die für die Erkrankungen Schizophrenie und Colitis ulcerosa gemeinsam von Bedeutung sind. Es soll ein systemmedizinisches Modell einer möglichen gestörten Kommunikation zwischen Magen-Darm-Trakt und zentralem Nervensystem entwickelt werden. Für dieses sollen bereits gut charakterisierte molekulargenetische Risikofaktoren für beide Erkrankungen berücksichtigt werden. In dem Vorhaben sollen RNA-Sequenzierungsdaten von mehr als 1.000 Erkrankten sowie 1.500 gesunden Kontrollindividuen erhoben und in Verbindung mit den bekannten genetischen Daten aus genomweiten Assoziationsstudien ausgewertet werden. Mithilfe von Methoden der Bioinformatik und mathematischen Modellierungstechniken sollen die Daten zu einer krankheitsübergreifenden Interaktionskarte vereint werden. Dabei wird das konkrete Ziel verfolgt, relevante Zielgene und molekulare Mechanismen zu identifizieren. Diese könnten die Grundlage werden, um in nachfolgenden funktionellen Laborexperimenten effektive Therapien für psychische Krankheiten und chronisch-entzündliche Darmerkrankungen entwickeln zu können.

Der GB-XMAP-Forschungsverbund beabsichtigt die Bildung einer neuen krankheitsüber­greifenden Allianz innerhalb des Forschungs- und Förderkonzeptes "e:Med - Maßnahmen zur Etablierung der Systemmedizin". Diese Allianz besteht aus Arbeitsgruppen der e:Med Forschungskonsortien „SysINFLAME" (Entzündungsforschung) und „IntegraMent” (neuropsychiatrische Krankheiten) sowie der Forschungsgruppe „de.NBI-SysBio" (System­biologische Modellierung) des Deutschen Netzwerks für Bioinformatik. Dadurch trägt der Forschungsverbund zu einer intensiven interdisziplinären Vernetzung der systemmedizinischen Forschungsgruppen bei.

 

 

Teilprojekte

Anteil Kiel

Prof. Dr. David Ellinghaus - Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Institut für Klinische Molekularbiologie

Dieses Forschungskonsortium beabsichtigt die Bildung einer neuen strategischen Allianz aus Arbeitsgruppen der e:Med Forschungskonsortien "SysINFLAME" (Entzündungsforschung) und "IntegraMent” (neuropsychiatrische Krankheiten) sowie der Forschungsgruppe "de.NBI-SysBio" (Systembiologische Modellierung) des de.NBI (Deutsches Netzwerk für Bioinformatik). Ziel des Vorhabens ist die Aufklärung von krankheitsrelevanten molekularen Mechanismen, die für die Erkrankungen Schizophrenie (SCZ) und Colitis ulcerosa (UC) gemeinsam von Bedeutung sind. Wir entwickeln hierzu einen neuen systemmedizinischen Ansatz für die Konstruktion eines mehrdimensionalen Modells einer möglichen gestörten Kommunikation zwischen Magen-Darm-Trakt und zentralem Nervensystem, unter Berücksichtigung bekannter molekular-genetischer Risikofaktoren für SCZ und UC. Das Forschungskonsortium besteht aus drei Teilprojekten. Das Teilprojekt 1 befasst sich mit der Identifizierung von erkrankungsassoziierten Genen für UC und der Schätzung des genetisch-bedingten Anteils der Genexpression potentieller "Risikogene" für eine Vielzahl verschiedener Gewebe und Zelltypen mittels transkriptomweiter Assoziationsstudien (TWAS). Eine TWAS Studie schätzt den genetisch-bedingten Anteil der Genexpression jedes Gens und korreliert diesen mit dem Erkrankungsstatus. Weitere mögliche Einflüsse auf die Genexpression wie beispielsweise eine medikamentöse Behandlung oder Umweltfaktoren wie das Mikrobiom sind von der Schätzung des genetisch-bedingten Anteils der Genexpression ausgenommen. Ziel ist die Identifizierung von konkreten "Risikogenen" und gestörten molekularen Mechanismen, um beispielsweise neue funktionelle Kandidatengen-Studien mittels des CRISPR/Cas9-Systems zu fördern oder neue therapeutische Ansätze zur Regulation der Genexpression betroffener Gene zu entwickeln.

Anteil Bonn

Prof. Dr. Markus Nöthen - Rheinische Friedrich-Wilhelms-Universität Bonn, Universitätsklinikum, Biomedizinisches Zentrum, Institut für Humangenetik

Dieses Forschungsprojekt beabsichtigt die Bildung einer neuen strategischen Allianz aus Arbeitsgruppen der e:Med Forschungskonsortien "SysINFLAME" (Entzündungsforschung) und "IntegraMent” (neuropsychiatrische Krankheiten) sowie der Forschungsgruppe "de.NBI-SysBio" (Systembiologische Modellierung) des de.NBI (Deutsches Netzwerk für Bioinformatik). Ziel des Vorhabens ist die Aufklärung von krankheitsrelevanten molekularen Mechanismen, die für die Erkrankungen Schizophrenie (SCZ) und Colitis ulcerosa (UC) gemeinsam von Bedeutung sind. Hierzu wird ein neuer systemmedizinischen Ansatz für die Konstruktion eines mehrdimensionalen Modells einer möglichen gestörten Kommunikation zwischen Magen-Darm-Trakt und zentralem Nervensystem entwickelt, unter Berücksichtigung bekannter molekular-genetischer Risikofaktoren für SCZ und UC. Dieses Teilprojekt befasst sich mit der Identifizierung von erkrankungsassoziierten Genen für SCZ und der Schätzung des genetisch-bedingten Anteils der Genexpression potentieller "Risikogene" für eine Vielzahl verschiedener Gewebe und Zelltypen mittels transkriptomweiter Assoziationsstudien (TWAS). Eine TWAS Studie schätzt den genetisch-bedingten Anteil der Genexpression jedes Gens und korreliert diesen mit dem Erkrankungsstatus. Weitere mögliche Einflüsse auf die Genexpression wie beispielsweise eine medikamentöse Behandlung oder Umweltfaktoren wie das Mikrobiom sind von der Schätzung des genetisch-bedingten Anteils der Genexpression ausgenommen. Ziel ist die Identifizierung von konkreten "Risikogenen" und gestörten molekularen Mechanismen, um beispielsweise neue funktionelle Kandidatengen-Studien mittels des CRISPR/Cas9-Systems zu fördern oder neue therapeutische Ansätze zur Regulation der Genexpression betroffener Gene zu entwickeln.

Anteil Rostock

Prof. Dr. Olaf Wolkenhauer - Universität Rostock, Fakultät für Informatik und Elektrotechnik, Lehrstuhl für Systembiologie und Bioinformatik

Das Teilprojekt 1 ist eines von drei Teilprojekten im GB-XMAP-Forschungsverbund. Die Erfahrung auf dem Gebiet der Bioinformatik und Systembiologie soll an die GB-XMAP Projektpartner in Bonn und Kiel übertragen werden. Das konkrete wissenschaftliche Ziel des Teilprojekts ist die Entwicklung einer systemtheoretischen Methodik zur Bewertung des Risikos von übergreifenden Darm-Hirn-Krankheiten durch die Verwendung von Gen- und Expressionsprofiling. Die Methodik umfasst den Aufbau eines krankheitsübergreifenden Interaktionsnetzwerkes, die Ableitung eines gemeinsamen regulatorischen Mechanismus und die Vorhersage von krankheitsassoziierten Gen-Signaturen unter der Verwendung von Modellsimulationen. Der systemmedizinische Ansatz beinhaltet mehrere Schichten der Regulierung und zielt darauf ab, ein multidimensionales Modell zu erstellen. In diesem Projekt werden die Bemühungen von Systembiologen, Bioinformatikern und biomedizinischen Forschern für die Entwicklung und Testung einer mathematisch, modellbasierten und datengestützten Herangehensweise zur Bewertung der Wahrscheinlichkeit eines Risikos für übergreifende Darm-Hirn-Erkrankungen kombiniert. Es werden die Bereiche der Hochdurchsatzdatenanalyse und mathematische Modellierung in einem systemmedizinischen Arbeitsablauf zur iterativen Integration von in vitro und klinischen Daten zusammengeführt.