Stau im Logistikzentrum - Stress im Endoplasmatischen Retikulum

Was passiert, wenn das Logistikzentrum der Zelle überlastet ist und die Ware nicht mehr korrekt geliefert werden kann? Was bei Amazon für viel Ärger sorgen würde, ist auch für die Zelle sehr riskant. Auf einen solchen Stress im endoplasmatischen Retikulum (ER), ihrem Logistikzentrum, reagieren Zellen mit der sogenannten unfolded protein response (UPR). Diese „ungefaltete Protein-Antwort“ ändert das Verhalten der Zelle maßgeblich. Sie zielt darauf, durch Änderungen in der Genexpression das Gleichgewicht in der Zelle wiederherzustellen - oder wenn das nicht möglich ist, den Zelltod herbeizuführen und so den Körper zu schützen. Viele Tumorzellen nutzen aber die UPR als Überlebensmechanismus und verhindern so trotz andauerndem ER-Stress ihr Absterben. Damit ist diese unfolded protein response ein relevanter Ansatzpunkt für Therapien, die den Körper dabei unterstützen, entartete Tumorzellen absterben zu lassen.

Ein genaues Verständnis der Vorgänge während der UPR ist dafür unerlässlich, bisher aber nur unzureichend vorhanden. Im systemmedizinischen Juniorverbund SUPR-G ermitteln fünf Arbeitsgruppen an verschiedenen Forschungseinrichtungen ein genaues Bild dieser Zellantwort, um kausale Therapien finden zu können – also Therapien, die nicht die Symptome behandeln, sondern die Ursache der Erkrankung bekämpfen.

Dafür untersuchten die Forscher große Datensätze der verschiedenen Ebenen der Zellen während einer solchen Reprogrammierung im Zuge der UPR. Diese multi-Omics Ansätze – also Daten auf Gen-, Protein-, und RNA-Ebene – werden mit bioinformatischen Methoden zu einem Modell verrechnet. Dabei wurden sowohl normale Zellen, als auch Krebszellen untersucht, um die Veränderung durch Erkrankungen zu verstehen. Das erarbeitete Modell erlaubt genaue Momentaufnahmen der gestressten Zellen und wird zeigen, welche Gene an- oder abgeschaltet und welche Proteine verändert sind. Die Mechanismen und Faktoren bei der UPR können durch dieses Modell besser verstanden werden. Im nächsten Schritt sollen durch Versuche in Zellkulturen und Mäusen potentielle wichtige Faktoren ausgeschaltet und dadurch die klinische Relevanz genauer ermittelt werden. Durch das komplette und detaillierte Abbild dieser zellulären Stressantwort liegt ein großer Pool potentieller therapeutischer Zielstrukturen vor, aus dem nun in weiteren Studien geschöpft werden kann.

Spotlight aus dem Juniorverbund SUPR-G - Systembiologie der Ungefalteten Proteinantwort in Gliomen, aus der Broschüre "Systemmedizin - Von Big Data zur personalisierten Medizin".