coNfirm

Netzwerke der Herzerkrankungen: Systemmedizinischer Ansatz zur Verbesserung der Herzgesundheit

Herz-Kreislauf-Erkrankungen sind die häufigste Todesursache in den westlichen Industrie­nationen. In Deutschland sind etwa 40 % aller Todesfälle auf Erkrankungen des Herz-Kreislaufsystems zurückzuführen. Durch die steigende Lebenserwartung ist mit einer Zunahme der Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu rechnen.

Der Verbund „coNfirm“ ist Teil des „Vernetzungsfonds Systemmedizin“. Es sollen die interdisziplinären Interaktionen zwischen den fünf Modulen des Forschungs- und Förderkonzepts „e:Med – Maßnahmen zur Etablierung der Systemmedizin“ verstärkt werden.

Der Verbund befasst sich mit den kardiovaskulären Krankheitsbildern Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern. Ziel ist, krankheits-überspannende Eigenschaften und Mechanismen mit Hilfe eines systemmedizinischen Ansatzes zu identifizieren und so ein umfassenderes Wissen über Herz-Kreislauf-Erkrankungen zu erlangen. Dies ist Voraussetzung für die Entwicklung personalisierter Präventions-, Diagnose- und Therapiemaßnahmen.

In dem Verbund „coNfirm“ arbeiten neun Arbeitsgruppen unter der Führung junger Wissenschaftlerinnen und Wissenschaftler interdisziplinär zusammen. Sie wollen verschiedene experimentelle Datensätze sowie klinische Informationen, die von den Projektpartnern gewonnen wurden, miteinander kombinieren und auswerten. Hierfür ist ein effizienter Datenaustausch nötig, wofür in diesem Projekt die Grundlagen erarbeitet werden: Die Daten verschiedener Arbeitsgruppen und Disziplinen müssen harmonisiert, experimentelle Standards und rechtliche Voraussetzungen müssen geschaffen werden. Diese grundsätzlichen Arbeiten und die entwickelten Werkzeuge zur Datenverknüpfung können auf viele Bereiche übertragen werden, in denen ein Datenaustausch großen Erkenntnisgewinn verspricht.

Das Wissen über effizienten Datenaustausch und die bioinformatischen Methoden wird in Workshops an die e:Med-Community weitergegeben.

 

Teilprojekte

Multi-spezies und multi-level Daten Ressource (TP1)

Prof. Dr. Tanja Zeller - Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Universitäres Herzzentrum (UHZ), Klinik und Poliklinik für Allgemeine und Interventionelle Kardiologie

Dr. Florian Leuschner - Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg - Universitätsklinikum Heidelberg

Prof. Dr. Steffen Just - Universität Ulm, Medizinische Fakultät, Universitätsklinikum, Klinik für Innere Medizin II, AG Molekulare Kardiologie

Das coNfirm Konsortium ist ein interdisziplinäres Netzwerk junger Wissenschaftler mit dem Ziel krankheits-überspannende Netzwerke mit Hilfe eines system-medizinischen Ansatzes zu identifizieren. Hauptfokus liegt hierbei auf den kardiovaskulären Krankheitsbildern Herzinsuffizienz, Myokardinfarkt und Vorhofflimmern. Ziel ist es insgesamt, verschiedene omics und experimentelle Datensätze sowie klinische Informationen, welche von den Partner generiert wurden, zu harmonisieren und miteinander zu kombinieren. Damit soll eine Resource erstellt werden, welche als Grundlage für die Analyse krankheits-überspannender Netzwerke dient. Signalwege bzw. Netzwerke, welche aus diesen Analysen resultieren, sollen in einem letzten Schritt funktionell validiert werden. Um den Austausch und die Nutzung von Daten, welche verschiedene Organismenstufen von experimentellen zu humanen Systemen umfassen, über die verschiedene Partner hinweg zu gewähren, soll parallel ein konsortiumsweiter, einheitlicher Standard für das "data sharing" definiert werden. In Teilprojekt 1 werden bereits vorhandene omics und experimentelle Daten sowie dazugehörige Metainformationen für den Datenaustausch zwischen den coNfirm Partnern vorbereitet und nachfolgend die in Teilprojekt 2 identifizierten Signalwege validiert. Hierfür wird eine "Validierungsplattform" aufgebaut, um eine effiziente und translationale Validierung von Tiermodellen bis ins humane System zu ermöglichen.

Bioinformatische Ansätze zur Generierung von gemeinsamen Signalwegen kardialer Erkrankungen (TP2)

Prof. Dr. Frank Kramer - Universität Augsburg, Institut für Informatik, IT-Infrastrukturen für die Translationale Medizinische Forschung

Dr. Silke Szymczak - Christian-Albrechts-Universität zu Kiel, Universitätsklinikum Schleswig-Holstein, Campus Kiel, Institut für Medizinische Informatik und Statistik

Dr. Dr. Melanie Börries - Albert-Ludwigs-Universität Freiburg, Medizinische Fakultät, Institut für Molekulare Medizin und Zellforschung

Dr. Matthias Heinig - Helmholtz Zentrum München, Deutsches Forschungszentrum für Gesundheit und Umwelt (GmbH), Institute of Computational Biology (ICB)

Teilprojekt 2 des coNfirm Konsortiums umfasst die Identifizierung und bioinformatische Konstruktion von gemeinsamen und distinkten Signalwegen, welche die verschiedenen kardiovaskulären Erkrankungen (Herzinsuffizient, Myokardinfarkt, Vorhofflimmern) abbilden. Hierfür werden die zur Verfügung stehenden humanen und experimentellen Daten des Konsortiums genutzt.

Praktiken des Austauschs von Daten innerhalb von coNfirm: Regeln, Prozeduren und Vertrauen (TP3)

Dr. Christoph Schickhardt - Ruprecht-Karls-Universität Heidelberg, Universitätsklinikum Heidelberg, Nationales Centrum für Tumorerkrankungen (NCT) Heidelberg

Teilprojekt 3 des coNfirm Projekts befasst sich mit den normativen und regulatorischen Herausforderungen, die sich durch den Austausch und die gemeinsame Nutzung der multi-zentrischen Daten und Biomaterialien innerhalb des Konsortiums ergeben. Es werden die regulatorischen Rahmenbedingungen (data sharing agreement) für den Austausch der Daten und der damit einhergehenden Kollaboration zwischen den Partnern erarbeitet und festgelegt. Darauf aufbauend wird die Implementierung dieser konsortiumsinternen Vereinbarung über den Verlauf des coNfirm Projekts durch Teilprojekt 3 begleitet und bei Bedarf angepasst. Mit Blick auf das Konsortium selbst ist das Ziel, Regeln und Vertrauen zu erzeugen und zu implementieren, so dass die Partner in kooperativem Austausch den wissenschaftlichen Nutzen vorhandener Daten gemeinsam maximieren. Mit Blick auf die e:Med Förderlinie generell besteht das Ziel darin, modellhafte Empfehlungen für die Praxis des Datenaustauschs in datenintensiven Forschungsprojekten auszuarbeiten.

Publications

Andrieux, G., Chakraborty, S., Das, T. and Boerries, M. (2020). "Alteration of Proteotranscriptomic Landscape Reveals the Transcriptional Regulatory Circuits Controlling Key-Signaling Pathways and Metabolic Reprogramming During Tumor Evolution." Front Cell Dev Biol 8. doi.org/10.3389/fcell.2020.586479.

Beyes, S., Andrieux, G., Schrempp, M., Aicher, D., Wenzel, J., Anton-Garcia, P., Boerries, M. and Hecht, A. (2019). "Genome-wide mapping of DNA-binding sites identifies stemness-related genes as directly repressed targets of SNAIL1 in colorectal cancer cells." Oncogene. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31391555.

Chakraborty, S., Andrieux, G., Hasan, A. M. M., Ahmed, M., Hosen, M. I., Rahman, T., Hossain, M. A. and Boerries, M. (2019). "Harnessing the tissue and plasma lncRNA-peptidome to discover peptide-based cancer biomarkers." Scientific Reports 9(1): 12322. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31444383.

Dicks, S., Jürgensen, L., Leuschner, F., Hassel, D., Andrieux, G. and Boerries, M. (2020). "Cardiac Regeneration and Tumor Growth—What Do They Have in Common?" Frontiers in Genetics 11. doi.org/10.3389/fgene.2020.586658.

Diofano, F., Weinmann, K., Schneider, I., Thiessen, K. D., Rottbauer, W. and Just, S. (2020). "Genetic compensation prevents myopathy and heart failure in an in vivo model of Bag3 deficiency." PLoS genetics 16(11): 24. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/33137814.

Dittman, J., Haydn, T., Metzger, P., Ward, G. A., Boerries, M., Vogler, M. and Fulda, S. (2020). "Next-generation hypomethylating agent SGI-110 primes acute myeloid leukemia cells to IAP antagonist by activating extrinsic and intrinsic apoptosis pathways." Cell Death Differ 27(6): 1878–1895. doi.org/10.1038/s41418-019-0465-8.

Frey, P., Devisme, A., Schrempp, M., Andrieux, G., Boerries, M. and Hecht, A. (2020). "Canonical BMP Signaling Executes Epithelial-Mesenchymal Transition Downstream of SNAIL1." J Cancers 12(4): 1019. doi.org/10.3390/cancers12041019.

Gross, A., Kracher, B., Kraus, J. M., Kuhlwein, S. D., Pfister, A. S., Wiese, S., Luckert, K., Potz, O., Joos, T., Van Daele, D., De Raedt, L., Kuhl, M. and Kestler, H. A. (2019). "Representing dynamic biological networks with multi-scale probabilistic models." Communications Biology 2: 21. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30675519.

Hamarsheh, S. a., Osswald, L., Saller, B. S., Unger, S., De Feo, D., Vinnakota, J. M., Konantz, M., Uhl, F. M., Becker, H., Lübbert, M., Shoumariyeh, K., Schürch, C., Andrieux, G., Venhoff, N., Schmitt-Graeff, A., Duquesne, S., Pfeifer, D., Cooper, M. A., Lengerke, C., Boerries, M., Duyster, J., Niemeyer, C. M., Erlacher, M., Blazar, B. R., Becher, B., Groß, O., Brummer, T. and Zeiser, R. (2020). "Oncogenic KrasG12D causes myeloproliferation via NLRP3 inflammasome activation." Nature Communications 11(1659): 1–17. doi.org/10.1038/s41467-020-15497-1.

Hammoud, Z. and Kramer, F. (2020). "Multipath: An R Package to Generate Integrated Reproducible Pathway Models." Biology 9(12): 483. doi.org/10.3390/biology9120483.

Hawe, J. S., Theis, F. J. and Heinig, M. (2019). "Inferring Interaction Networks From Multi-Omics Data." Frontiers in Genetics 10: 535. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31249591.

Heinig, M. (2018). "Using Gene Expression to Annotate Cardiovascular GWAS Loci." Front. Cardiovasc. Med 5. www.frontiersin.org/articles/10.3389/fcvm.2018.00059/full.

Hussung, S., Akhoundova, D., Hipp, J., Follo, M., Klar, R., Philipp, U., Scherer, F., von Bubnoff, N., Duyster, J., Börries, M., Wittel, U. and Fritsch, R. (2020). "Longitudinal Analysis of Cell-free Mutated KRAS and CA 19-9 Predicts Survival Following Curative Resection of Pancreatic Cancer." BMC cancer. doi.org/10.21203/rs.3.rs-60848/v1.

Hussung, S., Follo, M., Klar, R. F. U., Michalczyk, S., Fritsch, K., Nollmann, F., Hipp, J., Duyster, J., Scherer, F., von Bubnoff, N., Boerries, M., Wittel, U. and Fritsch, R. M. (2020). "Development and clinical validation of discriminatory multi-target digital droplet PCR assays for the detection of hot spot KRAS and NRAS mutations in cell-free DNA." The Journal of molecular diagnostics: JMD. doi.org/10.1016/j.jmoldx.2020.04.206.

Ikonomi, N., Kuehlwein, S. D., Schwab, J. D. and Kestler, H. A. (2020). "Awakening the HSC: Dynamic Modeling of HSC Maintenance Unravels Regulation of the TP53 Pathway and Quiescence." Frontiers in Physiology 11(848). doi.org/10.3389/fphys.2020.00848.

Ketterer, S., Mitschke, J., Ketscher, A., Schlimpert, M., Reichardt, W., Baeuerle, N., Hess, M. E., Metzger, P., Boerries, M., Peters, C., Kammerer, B., Brummer, T., Steinberg, F. and Reinheckel, T. (2020). "Cathepsin D deficiency in mammary epithelium transiently stalls breast cancer by interference with mTORC1 signaling." Nature Communications 11(5133): 1–18. doi.org/10.1038/s41467-020-18935-2.

Klett, H., Jürgensen, L., Most, P., Busch, M., Günther, F., Dobreva, G., Leuschner, F., Hassel, D., Busch, H. and Boerries, M. (2018). "Delineating the Dynamic Transcriptome Response of mRNA and microRNA during Zebrafish Heart Regeneration." Biomolecules 9(1). www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30597924.

Kozyra, E. J., Pastor, V. B., Lefkopoulos, S., Sahoo, S. S., Busch, H., Voss, R. K., Erlacher, M., Lebrecht, D., Szvetnik, E. A., Hirabayashi, S., Pasaulienė, R., Pedace, L., Tartaglia, M., Klemann, C., Metzger, P., Boerries, M., Catala, A., Hasle, H., de Haas, V., Kállay, K., Masetti, R., De Moerloose, B., Dworzak, M., Schmugge, M., Smith, O., Starý, J., Mejstrikova, E., Ussowicz, M., Morris, E., Singh, P., Collin, M., Derecka, M., Göhring, G., Flotho, C., Strahm, B., Locatelli, F., Niemeyer, C. M., Trompouki, E., Wlodarski, M. W. and Childhood, E. W. G. o. M. i. (2020). "Synonymous GATA2 mutations result in selective loss of mutated RNA and are common in patients with GATA2 deficiency " Leukemia: 1–15. doi.org/10.1038/s41375-020-0899-5.

Lausser, L., Schäfer, L. M., Kühlwein, S. D., Kestler, A. M. R. and Kestler, H. A. (2020). "Detecting Ordinal Subcascades." Neural Processing Letters 52(3): 2583–2605. doi.org/10.1007/s11063-020-10362-0.

Lausser, L., Schafer, L. M., Schirra, L. R., Szekely, R., Schmid, F. and Kestler, H. A. (2019). "Assessing phenotype order in molecular data." Scientific Reports 9(1): 11746. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31409831.

Lausser, L., Siegle, L., Rottbauer, W., Frank, D., Just, S. and Kestler, H. A. (2018). "Semantic Multi-Classifier Systems Identify Predictive Processes in Heart Failure Models across Species." Biomolecules 8(4). www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30486323.

Lausser, L., Szekely, R., Kessler, V., Schwenker, F. and Kestler, H. A. (2018). Selecting Features from Foreign Classes, Springer International Publishing.

Lausser, L., Szekely, R. and Kestler, H. A. (2020). "Chained correlations for feature selection." Advances in Data Analysis and Classification: 1–14. ideas.repec.org/a/spr/advdac/vyid10.1007_s11634-020-00397-5.html.

Lausser, L., Szekely, R., Klimmek, A., Schmid, F. and Kestler, H. A. (2020). "Constraining classifiers in molecular analysis: invariance and robustness." Journal of the Royal Society Interface 17(163): 14. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/32019472.

Maccari, M. E., Fuchs, S., Kury, P., Andrieux, G., Völkl, S., Bengsch, B., Lorenz, M. R., Heeg, M., Rohr, J., Jägle, S., Castro, C. N., Groß, M., Warthorst, U., König, C., Fuchs, I., Speckmann, C., Thalhammer, J., Kapp, F. G., Seidel, M. G., Dückers, G., Schönberger, S., Schütz, C., Führer, M., Kobbe, R., Holzinger, D., Klemann, C., Smisek, P., Owens, S., Horneff, G., Kolb, R., Naumann-Bartsch, N., Miano, M., Staniek, J., Rizzi, M., Kalina, T., Schneider, P., Erxleben, A., Backofen, R., Ekici, A., Niemeyer, C. M., Warnatz, K., Grimbacher, B., Eibel, H., Mackensen, A., Frei, A. P., Schwarz, K., Boerries, M., Ehl, S. and Rensing-Ehl, A. (2021). "A distinct CD38+CD45RA+ population of CD4+, CD8+, and double-negative T cells is controlled by FAS." J Exp Med 218(2). doi.org/10.1084/jem.20192191.

Marschner, D., Falk, M., Javorniczky, N. R., Hanke-Müller, K., Rawluk, J., Schmitt-Graeff, A., Simonetta, F., Haring, E., Dicks, S., Ku, M., Duquesne, S., Aumann, K., Rafei-Shamsabadi, D., Meiss, F., Marschner, P., Boerries, M., Negrin, R. S., Duyster, J., Zeiser, R. and Köhler, N. (2020). "MicroRNA-146a regulates immune-related adverse events caused by immune checkpoint inhibitors." JCI Insight 5(6). insight.jci.org/articles/view/132334.

Müller, A., Lausser, L., Wilhelm, A., Ropinski, T., Platzer, M., Neumann, H. and Kestler, H. A. (2020). "A perceptually optimised bivariate visualisation scheme for high-dimensional fold-change data." Advances in Data Analysis and Classification: 1–18. doi.org/10.1007/s11634-020-00416-5.

Norona, J., Apostolova, P., Schmidt, D., Ihlemann, R., Reischmann, N., Taylor, G., Köhler, N., de Heer, J., Heeg, S., Andrieux, G., Siranosian, B. A., Schmitt-Graeff, A., Pfeifer, D., Catalano, A., Frew, I., Proietti, M., Grimbacher, B., Bulashevska, A., Bhatt, A. S., Brummer, T., Clauditz, T. S., Zabelina, T., Kroeger, N., Blazar, B. R., Boerries, M., Ayuk, F. and Zeiser, R. (2020). "Glucagon like peptide-2 for Intestinal stem cell and Paneth cell repair during graft-versus-host disease in mice and humans." Blood. doi.org/10.1182/blood.2020005957.

Pott, A., Rottbauer, W. and Just, S. (2020). "Streamlining drug discovery assays for cardiovascular disease using zebrafish." Expert Opinion on Drug Discovery 15(1): 27-37. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31570020.

Pott, A., Shahid, M., Köhler, D., Pylatiuk, C., Weinmann, K., Just, S. and Rottbauer, W. (2018). "Therapeutic Chemical Screen Identifies Phosphatase Inhibitors to Reconstitute PKB Phosphorylation and Cardiac Contractility in ILK-Deficient Zebrafish." Biomolecules 8(4). www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30463267.

R Mathew, N., Vinnakota, J. M., Apostolova, P., Erny, D., Hamarsheh, S. a., Andrieux, G., Kim, J.-S., Hanke, K., Goldmann, T., Chappell-Maor, L., El-Khawanky, N., Ihorst, G., Schmidt, D., Duyster, J., Finke, J., Blank, T., Boerries, M., Blazar, B. R., Jung, S., Prinz, M. and Zeiser, R. (2020). "Graft-versus-host disease of the CNS is mediated by TNF upregulation in microglia." The Journal of Clinical Investigation 130(3): 1315-1329. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31846439.

Reischmann, N., Andrieux, G., Griffin, R., Reinheckel, T., Boerries, M. and Brummer, T. (2020). "BRAFV600E drives dedifferentiation in small intestinal and colonic organoids and cooperates with mutant p53 and Apc loss in transformation." Oncogene: 1–18. doi.org/10.1038/s41388-020-01414-9.

Sanchez-Gonzalez, I., Bobien, A., Molnar, C., Schmid, S., Strotbek, M., Boerries, M., Busch, H. and Olayioye, M. A. (2020). "miR-149 suppresses breast cancer metastasis by blocking paracrine interactions with macrophages." Cancer Res 80(6): 1330-1341. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/31911555.

Schumacher, D., Andrieux, G., Boehnke, K., Keil, M., Silvestri, A., Silvestrov, M., Keilholz, U., Haybaeck, J., Erdmann, G., Sachse, C., Templin, M., Hoffmann, J., Boerries, M., Schafer, R. and Regenbrecht, C. R. A. (2019). "Heterogeneous pathway activation and drug response modelled in colorectal-tumor-derived 3D cultures." PLoS Genet 15(3): e1008076. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/30925167.

Schwab, J. D. and Kestler, H. A. (2018). "Automatic Screening for Perturbations in Boolean Networks." Frontiers in Physiology 9: 431. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29740342.

Schwab, J. D., Kühlwein, S. D., Ikonomi, N., Kühl, M. and Kestler, H. A. (2020). "Concepts in Boolean network modeling: What do they all mean?" Computational and Structural Biotechnology Journal. www.sciencedirect.com/science/article/pii/S200103701930460X.

Seifert, S., Gundlach, S., Junge, O. and Szymczak, S. (2020). "Integrating biological knowledge and gene expression data using pathway guided random forests: A benchmarking study." Bioinformatics. doi.org/10.1093/bioinformatics/btaa483.

Siegle, L., Schwab, J. D., Kühlwein, S. D., Lausser, L., Tümpel, S., Pfister, A. S., Kühl, M. and Kestler, H. A. (2018). "A Boolean network of the crosstalk between IGF and Wnt signaling in aging satellite cells." PLOS ONE 13(3): e0195126. www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/29596489.

Thiam, P., Kestler, H. and Schwenker, F. (2020). Multimodal Deep Denoising Convolutional Autoencoders for Pain Intensity Classification based on Physiological Signals - ICPRAM 2020. ICPRAM 2020 - 9th International Conference on Pattern Recognition Applications and Methods, Proceedings of the 9th International Conference on Pattern Recognition Applications and Methods (ICPRAM 2020).

Thiam, P., Kestler, H. A. and Schwenker, F. (2020). "Two-Stream Attention Network for Pain Recognition from Video Sequences." SENSORS 20(3). doi.org/10.3390/s20030839.

Uhl, F. M., Chen, S., O’Sullivan, D., Edwards-Hicks, J., Richter, G., Haring, E., Andrieux, G., Halbach, S., Apostolova, P., Büscher, J., Duquesne, S., Melchinger, W., Sauer, B., Shoumariyeh, K., Schmitt-Graeff, A., Kreutz, M., Lübbert, M., Duyster, J., Brummer, T., Boerries, M., Madl, T., Blazar, B. R., Groß, O., Pearce, E. L. and Zeiser, R. (2020). "Metabolic reprogramming of donor T cells enhances graft-versus-leukemia effects in mice and humans." Science Translational Medicine 12(567): eabb8969. doi.org/10.1126/scitranslmed.abb8969.

Völkel, G., Laban, S., Fürstberger, A., Kühlwein, S. D., Ikonomi, N., Hoffman, T. K., Brunner, C., Neuberg, D. S., Gaidzik, V., Döhner, H., Kraus, J. M. and Kestler, H. A. (2020). "Analysis, identification and visualization of subgroups in genomics." Briefings Bioinf. doi.org/10.1093/bib/bbaa217.

Wenzel, J., Rose, K., Haghighi, E. B., Lamprecht, C., Rauen, G., Freihen, V., Kesselring, R., Boerries, M. and Hecht, A. (2020). "Loss of the nuclear Wnt pathway effector TCF7L2 promotes migration and invasion of human colorectal cancer cells." Oncogene: 1–17. doi.org/10.1038/s41388-020-1259-7.