TP 3 - DeepLTNBC

 

Triplenegative Brustkrebs-Subtypen (TNBC) weisen ausgeprägte genetische und epigenetischeterationen in den DNA-Schadenreparatur- und Zellschicksalsreaktionswegen auf. Es wird erwartet, dass diese Veränderungen die Reaktion auf Medikamente beeinflussen. Dies ist seit langem in den histologischen und klinischen Ergebnissen bemerkt worden, was darauf hindeutet, dass die Behandlungen auf spezifische Tumor-Subtypen zugeschnitten sein sollten. Darüber hinaus gibt es überzeugende Hinweise darauf, dass das Ansprechen auf eine Chemotherapie auch vom internen zellulären Zustand und von den Zeitskalen des Ansprechens auf Medikamente abhängt. Die überwiegende Mehrheit der Studien, die das Ansprechen auf Behandlungen charakterisieren, verwendet Bulkpopulationsmessungen und einmalige Momentaufnahmen. In Systemen, die aus einheitlichen Zellen bestehen, spiegeln diese populations- und zeitgemittelten Assays das Verhalten einzelner Zellen qualitativ wider und haben ausgeklügelte Signalnetzwerke aufgezeigt. Tumoren enthalten jedoch heterogene Subpopulationen von Zellen in einer sich adynamisch verändernden Umgebung, in der die Schlussfolgerung der Einzelzellidentität aus Bulk-Ansätzen unklar und oft nicht gültig ist. Um diesen Einschränkungen entgegenzuwirken, werden wir umfassende Einzelzellstudien durchführen, bei denen wir sowohl fixierte mehrdimensionale Momentaufnahmedaten als auch lebende Langzeit-Assays mit hoher zeitlicher Auflösung verwenden. In diesem Teilprojekt werden wir Metriken zur Vorhersage von Reaktionen einer heterogenen Zellpopulation identifizieren und validieren. Wir werden von einer statischen, auf einem einzigen Zeitpunkt basierenden Charakterisierung der Heterogenität von Zellen ausgehen, um dann Metriken für die räumliche Informationstopologie, eine dynamische Ansicht der zellulären Zustände einschließlich und schließlich ein Berechnungsmodell für das Tumorwachstum einzubeziehen. Ziel 1 ist die Quantifizierung der Dynamik zellulärer Zustände (z.B. Zellzyklus, zirkadiane Uhr) und der Zeit der Reaktion auf Medikamente unter Verwendung einer Teilmenge von TNBC-Zelllinien. Ziel 2 ist es, die multidimensionalen Immunfluoreszenzdaten und Metadaten des Patienten mit Hilfe statistischer Instrumente zur Identifizierung phänotypischer Zustände vor und nach der Behandlung zu nutzen. Ziel 3 ist die Integration von Einzelzelldaten mit der Organisation des gesamten Gewebes und seiner Dynamik in ein umfassendes rechnergestütztes Modell des Tumorverhaltens als Reaktion auf die Behandlung. Dieses Modell ermöglicht es, Hypothesen über Therapieergebnisse und ihre molekularen Determinanten zu testen. Die Ergebnisse werden neue Experimente anleiten, Erkenntnisse gewinnen und das Rechenmodell in einer iterativen Schleife zwischen Experimenten und Modellierung verfeinern.