TP 2
Entwicklung eines mathematischen Modells der anti-Tumor T-Zell Antwort
Im Bereich der Krebsimmunologie sowie der Immuntherapie wurden in letzter Zeit immense Fortschritte erzielt. Insbesondere bei der Behandlung von metastasierenden Melanomen durch die Anwendung einer Therapie mit Tumor-infiltrierenden Lymphozyten (TIL) und immunmodulatorischen Antikörpern. Unsere aktuellen Daten eröffnen hier neue Möglichkeiten für die Anwendung dieser Therapiestrategien, auch für die Behandlung von Bauchspeicheldrüsenkrebs. Für die erfolgreiche Entwicklung einer allgemeiner anwendbaren Immuntherapie zur effektiven Krebsbehandlung benötigen wir jedoch ein genaueres mechanistisches Verständnis der T-Zell-Tumor-Interaktionen, um Biomarker identifizieren und Behandlungsstrategien optimieren zu können.
Während einer regulären Immunantwort nach Infektion mit einem Erreger kommt es zur Aktivierung von T-Zellen, die dann stark expandieren und ins entzündete Gewebe wandern, um dort infizierte Zellen gezielt zu töten. Es gibt auch Tumor-spezifische T-Zellen; deren Antwort auf Tumorzellen ist allerdings oft stark inhibiert. Die zugrunde liegenden Mechanismen sind dabei nur unzureichend bekannt. In diesem Teil des Projekts werden wir diese Mechanismen mit Hilfe von mathematischer Modellierung und umfangreichen Daten quantitativ analysieren. Im nächsten Schritt werden wir auch verschiedene Immuntherapeutika hinsichtlich ihres quantitativen Effekts auf die Interaktionen zwischen T-Zellen und Tumor untersuchen. Ziel ist es, dadurch verbesserte Behandlungsmöglichkeiten aufzufinden.
Prä-klinische Mausmodelle und mathematische Modellierung wurden bislang nur unabhängig voneinander benutzt, um diese Mechanismen zu untersuchen. Im TIL-REP Konsortium möchten wir nun durch die Erstellung eines Daten-basierten prädiktiven mathematischen Modells der TIL-vermittelten Anti-Tumor-Antwort die Lücke zwischen Theorie und Experimenten schließen; die Grundlage für unsere Modellierung werden umfangreiche kinetische in vivo Messungen in einem Melanom-Mausmodell und ein bereits von uns entwickeltes mathematisches Modell zur T-Zell-Differenzierung während einer akuten Infektion bilden. Im nächsten Schritt werden wir quantitative Effekte von immunmodulatorischen Antikörpern in das Modell integrieren und darauf basierend Vorhersagen für mögliche Therapieverbesserungen machen. Diese Vorhersagen werden dann in weiteren Experimenten gezielt getestet werden. Auf die gleiche Weise werden wir außerdem ein Mausmodell für Bauchspeicheldrüsenkrebs untersuchen.
Keywords: tumor-infiltrating lymphocytes, immunotherapy, T-cell receptor repertoire, next-generation sequencing, pancreatic cancer, melanoma, vaccination, immuno-stimulatory antibodies